Teilprojekt eines Verbundes

Modellierung von Erbkrankheiten des exokrinen Pankreas

Förderkennzeichen: 01EK1607C
Fördersumme: 590.315 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: PD Dr. Alexander Kleger
Adresse: Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm

Die Zerstörung des exokrinen Pankreas durch eine hereditäre chronische Pankreatitis (HCP) führt zu Pankreasinsuffizienz und einem dramatisch erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bislang kann für diese Erkrankungen keine ursächliche Behandlung angeboten werden. Ein wichtiges Ziel dieses Vorhabens liegt darin, auf einer funktionen Plattform Zellen mit Genvarianten, die eine Veranlagung zur chronischen Pankreatitis erzeugen, zu etablieren, zu charakterisieren und diese Erkenntnisse in eine personalisierte Therapie umzusetzen. Die geplante Arbeit soll eine optimierte Differenzierungsplattform für die effiziente in vitro-Generierung von azinären/duktalen Pankreasorganoiden hervorbringen. Angewendet auf patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) werden diese Organoide ein in vitro-Modell für erbliche Erkrankungen des exokrinen Pankreas darstellen. Zunächst geht es darum, eine iPS-Zell-Biobank für alle genetisch determinierten exokrinen Pankreaserkrankungen auf- und auszubauen. Zu Kontrollzwecken sollen außerdem bestimmte Mutationen durch Genomeditierung in humane embryonale Stammzellen eingebracht werden. Außerdem wird eine Feinabstimmung der Zellkulturbedingungen mit Hilfe einer dualen Pankreasvorläufer- und exokrinen Reporterzelllinie, die innerhalb des geförderten Projekts generiert wird, erfolgen, um den  derzeitigen Organoid-Differenzierungsassay zu optimieren. Dies beinhaltet auch das Screening von "small molecule”-Bibliotheken. Ein weiterer Fokus liegt auf der phänotypischen Charakterisierung von HCP-spezifischen Pankreasorganoiden und dem Bestreben, molekulare Mechanismen zu erforschen, um letztlich mutationsspezifische Heilungsstrategien zu entwickeln. Dabei konzentriert man sich auf zwei unerforschte Varianten, die in den Genen CPA1 und SPINK1 auftreten. Schließlich sollen - basierend auf dem Protokoll eines Verbundpartners - die neu gewonnenen Erkenntnisse auf dem PancChip zusammengeführt werden.