Verbund

PDdementia

Die Parkinson-Krankheit (PK), ist eine langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Patienten leiden zunächst unter einem allgemeinen Verlust der Muskel­bewegung, vom starren Gesichtsausdruck bis zum charakteristischen schlurfenden Gang. In späten Stadien kommt der für die Betroffenen stark belastende Verlust der kognitiven Fähigkeiten hinzu. Die motorischen Defizite können heute mit Medikamenten und neurochirurgischen Eingriffen relativ gut behandelt werden. Im Gegensatz dazu stehen fast keine Mittel gegen die im Endstadium auftretende Demenz zur Verfügung. PK ist durch die Ablagerung fehlgefalteter körpereigener Proteine im Nervensystem gekennzeichnet. Seit kurzem weiß man, dass im Endstadium neben dem Protein alpha-synuclein auch eine Hyperphosphorylierung und Ablagerungen des Zytoskelett-assoziierten Proteins TAU eine wichtige Rolle spielen. Um diese TAU-Pathologie besser zu verstehen, benötigt die Forschung geeignete Krankheitsmodelle. Bisherige Tiermodelle sind jedoch wenig geeignet, da sie nicht bis ins Endstadium der PK fortschreiten. Neue Arbeiten legen nun nahe, dass auf induzierten pluripotenten Stammzellen basierende Zellmodelle die PK Pathologie vollständig abbilden können. Im Verbund ‚PDementia‘ haben sich daher Expertenteams zusammengeschlossen, um das Potenzial dieser Zellmodelle für die Wirkstoffforschung zu erschließen. In Teilprojekt (TP) 1 werden patienten­spezifische Zellmodelle entwickelt und die Progression der Erkrankung untersucht. TP 2 nutzt diese Modelle für ein Wirkstoffscreening an bis zu 200.000 wirkstoffähnlichen Verbindungen. TP 3 entwickelt biophysikalische Modelle der Parkinson-Pathologie, um PK Risikofaktoren zu identifizieren und Treffer aus dem Wirkstoffscreening zu validieren. TP 4 nutzt Biomarker, um PK Patienten zu klassifizieren und den optimalen Zeitpunkt für die Verabreichung der Wirkstoffe zu identifizieren. Der nächste Schritt nach Abschluss des Projekts wird ein Wirkstoffoptimierungsprogramm und der Wirksamkeitsnachweis in einem therapeutisch relevanten Tiermodell sein.

Teilprojekte

Teilprojekt 1

Förderkennzeichen: 01EK1606A
Gesamte Fördersumme: 555.185 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Dr. Jared Sterneckert
Adresse: Technische Universität Dresden, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD)
Fetscherstr. 105
01307 Dresden

Teilprojekt 1

Das Endstadium der Parkinson-Krankheit (PK) verursacht Patienten und ihren Angehörigen das meiste Leid, da es Demenz und kognitiven Abbau mit sich bringt. Die motorischen Defizite der Parkinson-Krankheit, die auf den Verlust dopaminerger Neurone zurückzuführen sind, können mit heute verfügbaren Medikamenten und neurochirurgischen Eingriffen relativ gut behandelt werden. Im Gegensatz dazu stehen fast keine Mittel zur Verfügung, um die Demenz im Endstadium der PK, welches durch TAU-Pathologie einschließlich TAU-Phosphorylierung und Aggregation gekennzeichnet ist, zu behandeln. Das Vorhaben wird daher induzierte pluripotente Stammzellen verwenden, um einen personalisierten Behandlungsansatz für die Parkinson-Krankheit im Endstadium zu entwickeln.

Teilprojekt 2

Förderkennzeichen: 01EK1606B
Gesamte Fördersumme: 204.844 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Dr. Bert Klebl
Adresse: Lead Discovery Center GmbH
Otto-Hahn-Str. 15
44227 Dortmund

Teilprojekt 2

Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung und Validierung von Substanzen, die das Fortschreiten der Parkinson Erkrankung (PD) sowie den Eintritt in die Endphase hemmen. Basierend auf iPS-abgeleiteten Neuronen soll ein primärer TAU-Phosphorylierungsassay aufgebaut werden. Anschließend wird ein Hochdurchsatzscreen (HTS) durchgeführt. Aktive Substanzen, die hiermit identifiziert werden, werden in zellulären-, physikochemischen- und pharmakologischen Assays (sekundäre Assays) weiter profiliert. Substanzen, die gute Eigenschaften aufweisen, werden entsprechend ihrer chemischen Beschaffenheit in chemische Cluster sortiert und in einer validierten Hitliste zusammengefasst.

Teilprojekt 3

Förderkennzeichen: 01EK1606C
Gesamte Fördersumme: 262.248 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: PhD Simon Alberti
Adresse: Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik
Pfotenhauerstr. 108
01307 Dresden

Teilprojekt 3

In diesem Projekt werden patientenspezifische iPS-Zellmodelle entwickelt, welche den Übergang von der motorischen Phase, gekennzeichnet durch aSYN Pathologie, zur Endphase, gekennzeichnet durch TAU Pathologie, abbilden. Diese Modelle werden verwendet um neue wirkstoffähnliche Verbindungen zu identifizieren, welche ein Fortschreiten der Krankheit verhindern. Das Vorhaben wird darüber hinaus biochemische in vitro-Methoden entwickeln, um Risikofaktoren zu identifizieren, Verbindungen zu validieren und eine Hit-to-Lead-Entwicklung zu ermöglichen. Schließlich werden auch Proben von Patientengruppen verwendet, um eine Patienten-Stratifizierung durchzuführen und den Zeitpunkt zur Wirkstoffverabreichung zu bestimmen. Das Ziel ist neue Behandlungsmethoden für PD zu entwickeln und damit das Leben von Patienten stark zu verbessern.

Teilprojekt 4

Förderkennzeichen: 01EK1606D
Gesamte Fördersumme: 361.612 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Thomas Gasser
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Hertie Institut für klinische Hirnforschung - Neurodegeneration
Otfried-Müller-Str. 27
72076 Tübingen

Teilprojekt 4

Das Hauptziel von Teilprojekt 4 ist die Validierung der Resultate aus den grundlagenwissenschaftlichen Teilprojekten 1-3 im Hinblick auf die Charakterisierung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen von Demenz, sowie darauf aufbauend die Identifizierung spezifischer Wirkstoffe zur Verhinderung dieses Eckpfeilers der Erkrankung. Dies erfolgt anhand der Charakterisierung klinischer, genetischer sowie molekularer "Fingerabdrücke" in iPSC-Modellen sowie longitudinalen klinischen Datensets in Relation zu Markern in Liquor und Blut.