Verbund

HIT-Tau

Tauopathien sind eine Gruppe von bislang unheilbaren neurodegenerativen Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die pathologische Ablagerung von körpereigenen Mikrotubuli-assoziierten TAU-Proteinen im Gehirn ist. Zu den Tauopathien zählen insbesondere die Alzheimer-Krankheit und auch die Parkinson-Krankheit.

Als Risikofaktor für die Entstehung dieser neurodegenerativen Erkrankungen sind Veränderungen in der Erbinformation für das TAU-Protein bekannt. Diese genetischen Veränderungen können eine massive Zunahme von fehlerhaftem, zur Verklumpung neigendem TAU-Protein bewirken. Um die molekulare Pathophysiologie besser zu verstehen und kausale Therapien entwickeln zu können, benötigt die Wissenschaft geeignete Modellsysteme, an denen die Erkrankung noch besser erforscht werden kann. Derzeit vorhandene Tier- und Zellkulturmodelle sind unzureichend, da sie nur einzelne Aspekte der Erkrankung nachvollziehen.

Eine vielversprechende neue Alternative bieten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) abgeleitete Nervenzellen von Erkrankten. Der Verbund "HIT-TAU" will daher aus iPS-Zellen von klinisch gut charakterisierten Patienten mit wohldefinierten genetischen Risikokonstellationen Krankheitsmodelle für Tauopathien entwickeln. Die standardisierten in vitro Modelle sollen für systematische Hochdurchsatzuntersuchungen genutzt werden, um Biomarker und Zielstrukturen für die Wirkstoffentwicklung zu identifizieren. Pharmakologische Kandidaten aus den Hochdurchsatzuntersuchungen sollen durch unabhängige biologische Untersuchungen validiert werden.

Das Projekt „HIT-Tau“ ist Teil der BMBF-Fördermaßnahme „Innovative Stammzell­technologien für die individualisierte Medizin“. Ziel dieser Maßnahme ist es, mit Hilfe neuer Reprogrammierungstechnologien Stammzellen einerseits für zellbasierte Therapieoptionen zu entwickeln. Zum anderen sollen Krankheitsmodelle hergestellt werden, um Krankheits­mechanismen aufzuklären und die Medikamentenentwicklung effektiver zu gestalten.

Teilprojekte

TP 3, 4: Entwicklung von Analysemethoden + Hochdurchsatz-Screening

Förderkennzeichen: 01EK1605A
Gesamte Fördersumme: 796.720 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Günter Höglinger
Adresse: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., Standort München
Feodor-Lynen-Str. 17
81377 München

TP 3, 4: Entwicklung von Analysemethoden + Hochdurchsatz-Screening

Das Gesamtziel des Verbundvorhabens ist die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur kausalen Therapie von neurodegenerativen Tauopathien. Im Vorhaben sollen wohldefinierte, genetische Risikokonstellationen im MAPT Gen in differenzierten Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (IPSCs) von Patienten zur Entwicklung standardisierter in-vitro-Krankheitsmodellen herangezogen werden. Hierzu werden Varianten im MAPT Gen, welches das Tau Protein kodiert, untersucht. Die generierten Modelle sollen dazu genutzt werden, um durch systematische Hochdurchsatzuntersuchungen pharmakologisch modifizierbare Zielproteine und pharmakologische Kandidaten zu identifizieren. Zum Erreichen dieses Ziels werden die Projektpartner am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) folgendermaßen zusammenarbeiten: Teilprojekt 3 (Günter Höglinger, DZNE München) wird die aus iPSCs differenzierten Neurone benutzen, um stabile phänotypische Merkmale im Sinne neurodegenerativer Veränderungen zu identifizieren, welche sich als Zielparameter für Hochdurchsatzuntersuchungen eignen. Teilprojekt 4 (Peter Heutink, DZNE Tübingen) wird an diesen aus iPSCs differenzierten Neuronen Hochdurchsatzuntersuchungen durchführen, um pharmakologisch modifizierbare Zielproteine und pharmakologische Kandidaten zu identifizieren.

TP1 (Patientenstratifizierung)

Förderkennzeichen: 01EK1605B
Gesamte Fördersumme: 107.968 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Jürgen Winkler
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum, Neurologische Klinik
Schwabachanlage 6
91054 Erlangen

TP1 (Patientenstratifizierung)

Gesamtziel des Vorhabens ist die Entwicklung neuer therapeutischer Interventionen zur kausalen Therapie von neurodegenerativen Tauopathien auf der Basis von definierten, individualisierten genetischen Risikoprofilen durch systematische Hochdurchsatzuntersuchungen unter Verwendung von induzierten, pluripotenten Stammzellen (IPS) und den daraus differenzierten Nervenzellen. Im Rahmen des Teilprojekts 1 "Patientenstratifizierung" wird initial auf eine Parkinson-Population zurückgegriffen, bei der eine standardisierte klinische Untersuchung einschließlich der motorischen, kognitiven und autonomen Funktionen, das Hoehn & Yahr Stadium sowie die medikamentöse Behandlung inklusive des weiteren Verlaufes zur Verfügung steht. Neben diesen klinischen Parametern liegt ebenfalls die cerebrale Bildgebung inklusive einer Video-basierten Dokumentation des motorischen Phänotyps vor. Prospektiv soll im Verlauf der 3-Jahres-Förderung neben der existierenden Patientenpopulation zusätzliche Kontrollen und Parkinson-Patienten (n=10/Gruppe/Jahr) rekrutiert werden. Von dieser Population werden Hautbiopsien gewonnen, primäre humane Fibroblastenkulturen angelegt und nach einem am Standort etablierten und standardisierten Qualitätsverfahren charakterisiert.

TP2 (Modellgenerierung)

Förderkennzeichen: 01EK1605C
Gesamte Fördersumme: 492.102 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Wolfgang Wurst
Adresse: Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Entwicklungsgenetik (IDG)
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg

TP2 (Modellgenerierung)

Das Mikrotubuli-assozierte Gen TAU (MAPT) spielt in vielen neurodegenerativen Erkrankungen eine herausragende Rolle. Autosomale Mutationen in MAPT-Gen bedingen die frontotemporale Demenz und insbesondere zwei Haplotypen H1 und H2 bedingen - wenn sie homozygot (H1) oder heterozygot (H1/H2) vorliegen - eine starke Prädisposition für z.B. Progressive Supranukleäre Lähmung bzw. die Parkinson´sche Erkrankung. Effektive Therapien, die in die TAU-Pathologie dieser Erkrankungen eingreifen, sind zurzeit nicht vorhanden und die Entwicklung neuer Therapien ist durch das Fehlen von geeigneten Krankheitsmodellen beeinträchtigt. Eine neue Möglichkeit zeichnet sich durch den Einsatz von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSZ) ab. Deren Einsatz soll in diesem Konsortium validiert und ihr Einsatz in einem Hochdurchsatz-Screening getestet werden. Im Konsortium fällt diesem Teilprojekt die Aufgabe zu, humane iPS Zellen sowie daraus abgeleitete neuronale Vorläuferzellen (NPC) und Neurone zu generieren. Die dafür verwendeten Fibroblasten stammen von Patienten (Teilprojekt 1), welche zwei der am besten charakterisierten, krankeitsassoziierten MAPT Genvarianten tragen: den H1/H2 Risiko-Polymorphismus bzw. die IVS10+16 C?T Punktmutation tragen. Die Hypothese ist, dass sie so generiert werden können, dass sie eine für ein Hochdurchsatz-Screening geeignete phänotypischen Stabilität aufweisen, insbesondere die in den Patienten beobachtete gesteigerte Expression von Aggregations-anfälligen 4R-tau Isoformen.