Verbund

NEURON-Verbund RESPOND

Die Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen nimmt stetig zu. Allein in Europa leiden 165 Millionen Menschen (38,2% der Bevölkerung) unter diesen Erkrankungen. Neue Erkenntnisse insbesondere über Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen,  Autismus-Spektrum-Störungen und Schizophrenie zeigen, dass genetische oder umweltbedingte Faktoren diese Krankheiten verursachen. Serotonin, ein Botenstoff des Gehirns, wird mit der Entwicklung dieser Krankheiten in Verbindung gebracht. Der Forschungsverbund „RESPOND“ möchte aufklären, wie Serotonin die Gehirnentwicklung beeinflusst und welche Auswirkungen dies auf die Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen hat. Der Verbund untersucht in drei verschiedenen genetisch veränderten Rattenstämmen die Entwicklung des Nervensystems und das krankheitsrelevante Verhalten der Tiermodelle. Darüber hinaus werden die Eigenschaften von Serotonin-produzierenden Nervenzellen getestet, die von Patientinnen und Patienten mit den entsprechenden Krankheiten sowie aus den Rattenmodellen gewonnen werden. Die Ergebnisse des Verbundvorhabens sollen dazu beitragen, die Behandlung von psychiatrischen Krankheiten zu verbessern. Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst zwei Forschungsgruppen aus Deutschland und jeweils eine aus Frankreich, Niederlande und Polen. Das Max-Delbrück-Centrum trägt mit der Charakterisierung der Tiermodelle sowie der Herstellung und Charakterisierung der Serotonin-produzierenden Neuronen aus Stammzellen zu den Verbundzielen bei. Das Universitätsklinikum Würzburg leistet die Gewinnung und Analyse entsprechender Neuronen von Patientinnen und Patienten.

Teilprojekte

Die Rolle von Serotonin für die Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01EW1602A
Gesamte Fördersumme: 297.916 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Bader
Adresse: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin

Die Rolle von Serotonin für die Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen

Die Wirkung von Serotonin auf die Gehirnentwicklung und deren Auswirkungen auf Krankheiten wie ADHD, ASD und Schizophrenie soll im Konsortium RESPOND durch zwei Hauptansätze untersucht werden: 1) Die Entwicklung des Nervensystems und von krankheitsrelevantem Verhalten soll in drei verschiedenen genetisch veränderten Rattenstämmen, TPH2-Knockout-Ratten, TPH2-induzierbaren Knockdown Ratten und SERT-Knockout-Ratten, analysiert werden. 2) Die Eigenschaften von serotonergen Neuronen, die in Kultur aus pluripotenten und multipotenten Stammzellen von Ratten mit genetisch verändertem Serotonin-System und aus Patienten mit den entsprechenden Krankheiten gewonnen werden, sollen analysiert werden.

Die Rolle von Serotonin für die Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01EW1602B
Gesamte Fördersumme: 275.062 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: Prof. Klaus-Peter Lesch
Adresse: Universitätsklinikum Würzburg, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie, Zentrum für psychische Gesundheit
Füchsleinstr. 15
97080 Würzburg

Die Rolle von Serotonin für die Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen

In diesem Vorhaben werden iPSCs von Patienten mit den jeweiligen Erkrankungen in serotenerge Neurone differenziert und zwei 3D-Modelle des Gehirns auf Entwicklungsstörungen untersucht. Serotonerge Differenzierung von Patienten-iPSCs: Das Edenhofer/Lesch-Labor wird Reprogrammierungstechnologien nutzen, um neurale Vorläuferzellen (NPCs) in serotonerge Neuronen aus iPSCs von Patienten zu differenzieren. Die grundlegende Analyse erfolgt durch Beurteilung des Phänotyps (Expression von SERT, TPH2) sowie elektrophysiologische Charakterisierung funktionaler serotonerger Neurone. Die serotonergen Neurone werden mit primären hippocampalen Neuronen cokultiviert, um Auswirkungen der genetischen Veränderungen in diesen Zellen auf neuronales Auswachsen aufzuklären. Außerdem werden menschliche cortikale Sphäroide (hCSs) aus Patienten-iPSCs erzeugt. Um Strukturierung zu minimieren, werden FGF2 und EGF während der weiteren neuronalen Differenzierung mit BDNF und NGF3 ersetzt. Zur Validierung der 3D-Modelle werden Transkriptionsprofile sowie histologische und immunhistochemische Analysen durchgeführt.