Verbund

NEURON-Verbund STEM-MCD

Fehlbildungen der Großhirnrinde können sehr schwerwiegend sein und zu geistiger Behinderung sowie zu Epilepsie führen. Ein Beispiel für eine solche Erkrankung ist die Typ 1 Lissenzephalie. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass bestimmte Gene bei der Entstehung der Erkrankung eine Rolle spielen. Beim Menschen wurden diese Gene bislang jedoch kaum untersucht. Ziel des Forschungsverbundes „STEM MCD“ ist es, die genetischen Ursachen, die Fehlbildungen der Großhirnrinde hervorrufen, zu identifizieren und somit zu neuen Behandlungsmöglichkeiten und zu einer Verbesserung der molekularen Diagnose beizutragen. Der Verbund untersucht, wie eine gestörte Entwicklung von Vorläufer- und Nervenzellen zu Fehlbildungen der Großhirnrinde führen kann. Dazu werden in einem interdisziplinären Forschungsansatz die Entwicklungsprozesse dieser Zellen in Mausmodellen, im menschlichen Gewebe aus fetalen Gehirnschnitten und in abgeleiteten Zellkultursystemen untersucht und gegenübergestellt. Insbesondere Fehlbildungen, die durch Mutationen im LIS1 Gen entstehen, werden erforscht. Die Identifizierung der gestörten Mechanismen soll es ermöglichen, Therapien zielgerichtet zu entwickeln.
Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst eine Forschungsgruppe aus Deutschland, jeweils eine aus Israel und Belgien und zwei Partner aus Frankreich. Die Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn ist mit den Arbeiten an den humanen Zellkultursystemen und deren Charakterisierung betraut.

Teilprojekte

Mechanismen humaner kortikaler Missbildungen und die Rolle von Stammzellen

Förderkennzeichen: 01EW1611 (Fortführung von 01EW1601)
Gesamte Fördersumme: 239.782 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2020
Projektleitung: Dr. Julia Ladewig
Adresse: Zentralinstitut für Seelische Gesundheit
J5
68159 Mannheim

Mechanismen humaner kortikaler Missbildungen und die Rolle von Stammzellen

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns sowie seine Architektur sind durch eine immense Vergrößerung der Oberfläche bedingt durch eine komplexe Faltung in Gyri und Sulci charakterisiert. Kortikale Fehlbildungen können sehr schwerwiegend sein und zu geistiger Behinderung sowie Epilepsie führen. In Mausmodellen können bestimmte Aspekte der fehlerhaften Entwicklung nachvollzogen werden, jedoch fehlen im Mausgehirn Zelltypen, die für die menschliche Gehirnentwicklung entscheidend sind. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle während der Proliferation, der Vervielfältigung und der Organisation von Nervenzellen. Um diese Prozesse während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und die Variabilität von entsprechenden kortikalen Fehlbildungen zu studieren, können Patienten abgeleitete reprogrammierte Zellen genutzt werden (iPSZ), welche gewisse Aspekte der menschliche Gehirnentwicklung in der Zellkulturschale wiederspiegeln können. Unter Verwendung von modernsten Mikroskopie-Technologien sollen Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns visualisiert werden. Molekulare Mechanismen der Fehlbildungen sollen mit Hilfe von globaler Genexpression geklärt werden. Die Identifizierung von molekularen und zellulären Mechanismen wird es ermöglichen auf gestörte subzelluläre Prozesse zu fokussieren um nach korrigierenden Strategien zu suchen. In diesem Projekt werden 1) Mausmodelle, 2) humanen fetalen Gehirnschnitten und 3) iPSZ abgeleitete kortikale Zellkultursysteme (Organoide) generiert um fehlerhafte Proliferation von Vorläuferzellen sowie Defekte in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die Universitätsklinik Bonn wird die folgenden Arbeitsschritte durchführen: I) Herstellung und Charakterisierung von iPSC (von Patienten und Kontrollen), II) Generierung von kortikalen Zellkultursystemen,  III) Analyse von Proliferation von kortikalen Vorläufern, Neurogenese, extrinsischen Faktoren der kortikalen Nische sowie neuronaler Migration.

Abgeschlossen

Mechanismen humaner kortikaler Missbildungen und die Rolle von Stammzellen

Förderkennzeichen: 01EW1601 (wird mit FKZ 01EW1611 weitergeführt)
Gesamte Fördersumme: 329.983 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2018
Projektleitung: Dr. Julia Ladewig
Adresse: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Mechanismen humaner kortikaler Missbildungen und die Rolle von Stammzellen

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns sowie seine Architektur sind durch eine immense Vergrößerung der Oberfläche bedingt durch eine komplexe Faltung in Gyri und Sulci charakterisiert. Kortikale Fehlbildungen können sehr schwerwiegend sein und zu geistiger Behinderung sowie Epilepsie führen. In Mausmodellen können bestimmte Aspekte der fehlerhaften Entwicklung nachvollzogen werden, jedoch fehlen im Mausgehirn Zelltypen, die für die menschliche Gehirnentwicklung entscheidend sind. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle während der Proliferation, der Vervielfältigung und der Organisation von Nervenzellen. Um diese Prozesse während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und die Variabilität von entsprechenden kortikalen Fehlbildungen zu studieren, können Patienten abgeleitete reprogrammierte Zellen genutzt werden (iPSZ), welche gewisse Aspekte der menschliche Gehirnentwicklung in der Zellkulturschale wiederspiegeln können. Unter Verwendung von modernsten Mikroskopie-Technologien sollen Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns visualisiert werden. Molekulare Mechanismen der Fehlbildungen sollen mit Hilfe von globaler Genexpression geklärt werden. Die Identifizierung von molekularen und zellulären Mechanismen wird es ermöglichen auf gestörte subzelluläre Prozesse zu fokussieren um nach korrigierenden Strategien zu suchen. In diesem Projekt werden 1) Mausmodelle, 2) humanen fetalen Gehirnschnitten und 3) iPSZ abgeleitete kortikale Zellkultursysteme (Organoide) generiert um fehlerhafte Proliferation von Vorläuferzellen sowie Defekte in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die Universitätsklinik Bonn wird die folgenden Arbeitsschritte durchführen: I) Herstellung und Charakterisierung von iPSC (von Patienten und Kontrollen), II) Generierung von kortikalen Zellkultursystemen,  III) Analyse von Proliferation von kortikalen Vorläufern, Neurogenese, extrinsischen Faktoren der kortikalen Nische sowie neuronaler Migration.