Verbund

Spezifische Inhibitoren von Aminoglycosid-modifizierenden Enzymen (SIAM-APH)

Multiwirkstoff-Resistenz (multidrug resistance, MDR) ist ein großes Problem in der Gesundheitsversorgung. Dies wurde auch durch die Weltgesundheitsorganisation hervorgehoben. Die Entwicklung neuer Antibiotika ist dringend erforderlich, um der Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen entgegen zu wirken. Die Antibiotika-Substanzklasse der Aminoglykoside bewirkt die fehlerhafte Herstellung bakterieller Proteine (Nonsens-Proteine) und somit das Absterben von Bakterien. Ein Resistenz-Mechanismus gegen diese Antibiotika-Substanzklasse ist die Phosphorylierung der Aminoglykoside durch sogenannte bakterielle Proteinkinasen. In der Vorlaufforschung wurde gezeigt, dass durch die Hemmung dieser bakteriellen Proteinkinasen die Resistenz von multiresistenten Bakterien gegenüber Aminoglycosiden unterbunden wird. Die bisher verwendeten Proteinkinase-Inhibitoren wirken jedoch auch auf menschliche Kinasen und können so unerwünschte Nebenwirkungen haben, die ihre klinische Verwendung als Resistenz-Unterdrücker gegenüber Antibiotika verhindern können.

Im Deutsch-Französischen Verbund-Projekt „Spezifische Inhibitoren von Aminoglycosid-modifizierenden Enzymen (SIAM-APH)“ sollen, basierend auf der Kenntnis der dreidimensionalen Struktur der Zielproteine, schrittweise verbesserte Derivate chemisch synthetisiert und präklinischen Tests unterzogen werden. Die geplanten Substanzen wirken über einen einzigartigen Mechanismus, der die Effektivität von Aminoglycosid-Antibiotika gegenüber multiresistenten Erregern wieder herstellen kann. Dadurch soll eine wirksame Hemmung gegen eine breite Palette von bakteriellen Proteinkinasen erreicht und gleichzeitig die Hemmung von menschlichen Kinasen reduziert werden.

Die Förderung der französischen Partner erfolgt durch das Ministerium für Hochschulen, Forschung und Innovation der Französischen Republik (Ministère de l'Enseignement supérieur, de la Recherche et de l'Innovation, MESRI).

Teilprojekte

Chemische Optimierung von Leitstrukturen von APH-Inhibitoren

Förderkennzeichen: 16GW0234K
Gesamte Fördersumme: 300 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof.Dr. Felix Hausch
Adresse: Technische Universität Darmstadt - Fachbereich Chemie - Institut für Organische Chemie und Biochemie
Alarich-Weiss-Str. 4
64287 Darmstadt

Chemische Optimierung von Leitstrukturen von APH-Inhibitoren