Neben Erkenntnissen aus den 1950er und 60er Jahren legen neuere klinische Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von Psilocybin, einem klassischem Psychedelikum, bei der Behandlung von Depressionen und anderen psychiatrischen Erkrankungen nahe. Während diese ersten Ergebnisse vielversprechend sind, weisen die meisten dieser Studien methodische Schwächen und Mängel (z. B. geringe Stichprobengrößen) auf, was den Bedarf an zusätzlicher Forschung unterstreicht. Die Studie hat das Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Psilocybin zu untersuchen, das unter psychotherapie-gestützten Bedingungen bei behandlungsresistenter unipolarer Depression in einem kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Design verabreicht wird. Nur eine solche Studie lässt sichere Schlussfolgerungen über ihre Wirksamkeit zu und ebnet den Weg für zukünftige Phase-III-Studien. Um eine angemessene Kontrollbedingung sicherzustellen, wird in der Studie die Wirksamkeit einer therapeutischen/hohen oralen Dosis von Psilocybin (25 mg) gegenüber einer niedrigen/vermeintlich inaktiven Kontrolldosis (5 mg) sowie gegenüber einem aktiven Placebo (100 mg Nicotinamid) untersucht. Wir erwarten signifikante und stabile Behandlungseffekte (definiert als = 50% Reduktion des Gesamtscores auf der Hamilton-Skala für Depressionen; HAM-D) nach der therapeutischen (25 mg) oralen Dosis von Psilocybin im Vergleich zu aktivem Placebo und der niedrigen Dosis (5 mg), während nur leichte und vorübergehende unerwünschte Ereignisse (AE) hervorgerufen werden. Als primäres Ziel der Studie wird die Überlegenheit von 25 mg Psilocybin gegenüber 5 mg und der Placebobedingung sechs Wochen nach Gabe der ersten Dosis untersucht. In einem zweiten Schritt sollen dann die Zeitpunkte des Therapieansprechens, die relative (%) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der HAM-D-Skala sowie die Frage, ob eine zweite therapeutische Dosis (25 mg) der nur einmaligen Verabreichung überlegen ist, untersucht werden.