Staphylococcus aureus (S. aureus) zählt weltweit zu den wichtigsten Erregern von lebensbedrohlichen Infektionen beim Menschen. Eine Infektion mit S. aureus kann eine Blutstrominfektion (auch Sepsis oder Blutvergiftung genannt) verursachen. Trotz aller Errungenschaften der modernen Intensivmedizin und Verfügbarkeit hochwirksamer Antibiotika sterben 20-30% der infizierten Personen. Eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern spielen sogenannte Fresszellen, Granulozyten und Makrophagen, die sich im Blut, Knochenmark und lymphatischen Organen finden. In diesem Vorhaben soll der monoklonale Antikörper StaphAcute klinisch geprüft werden. StaphAcute zeigte exzellente schützende Wirkungen bei S. aureus Blutstrominfektionen im Tiermodell. In präklinischen Versuchen verlängerte StaphAcute die Überlebenszeit von Granulozyten und Makrophagen und verstärkte deren bakterientötende Aktivität gegen S. aureus, wodurch die systemische Ausbreitung einer S. aureus Blutstrominfektion verhindert werden konnte. StaphAcute wirkt auf das Zielantigen Coproporphyrinogen III Oxigenase, einem Stoffwechselenzym der Hämsynthese von S. aureus. Dieses Zielantigen erfüllt bei allen S. aureus Stämmen eine wichtige Funktion in der Energiegewinnung, ist aber tödlich für menschliche Granulozyten und Makrophagen. Im Labor hat sich StaphAcute wirksam gezeigt gegen mehr als 90% aller klinischen S. aureus Isolate. Aufgrund seines Wirkmechanismus eignet sich StaphAcute grundsätzlich als wertvolle Ergänzungstherapie zu Antibiotika; auch für Patientinnen und Patienten, deren Immunsystem durch andere Erkrankungen oder Behandlungen unterdrückt ist. In der Multicenter Studie schließen sich Klinikerinnen und Kliniker, Forscherinnen und Forscher in Köln, Jena und Frankfurt zusammen, um in einer klinischen Studie Phase I/IIa die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von StaphAcute bei gesunden Freiwilligen und bei Patientinnen und Patienten mit S. aureus Blutstrominfektion zu prüfen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine potenziell tödliche Krankheit. Eine Heilung ist möglich durch eine Operation in Kombination mit einer Anschluss-Chemotherapie. Ein großes Problem in der Behandlung ist, dass postoperative Komplikationen die Erholung verzögern und eventuell sogar die Anschluss-Chemotherapie beeinträchtigen können. Die häufigste Komplikation nach Bauchspeicheldrüsenkopfresektion ist die verzögerte Magenentleerung, die in bis zu 57% der Fälle auftritt. Die verzögerte Magenentleerung ist häufig nicht lebensbedrohlich, verlängert aber den Krankenhausaufenthalt, erhöht die Kosten und verzögert die Erholung von der Operation. Eine kürzlich in Bonn durchgeführte Studie hat gezeigt, dass aktive Raucher seltener unter einer verzögerten Magenentleerung leiden. Dies leuchtet ein, da Nikotin bestimmte Wirkungen auf die Muskeln von Magen und Magenpförtner ausübt, ist allerdings nie nach Bauchspeicheldrüsenkopfresektion untersucht worden. Mit der TransNiDeG-Studie wird der Effekt eines Nikotinpflasters (Standarddosierung 14mg/24h) auf die Magenentleerung nach Bauchspeicheldrüsenkopfresektion im Vergleich zu einem Placebo-Pflaster (ohne Wirkstoff) untersucht. Ein Nikotinpflaster ist die Standardtherapie zur Rauchentwöhnung und war auch in der Anwendung bei Nichtrauchern und nach Operation sehr sicher.

40 % der Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sprechen nicht auf die erste Chemotherapie an oder erleiden einen Rückfall. Die Mehrheit dieser Patientinnen und Patienten kann bisher nicht mit den dann verfügbaren Standardtherapien inklusive der CAR-T-Zell-Therapie geheilt werden. Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit primärem DLBCL des ZNS (PCNSL) ist sowohl bei älteren/morbiden Patientinnen und Patienten als auch im Rezidiv katastrophal. Neue wirksame Strategien für die kurative Behandlung dieser Patientinnen und Patienten sind daher dringend erforderlich. Das Projektteam hat eine personalisierte T-Zell-Therapie mit einem menschlichen T-Zell-Rezeptor (TCR) entwickelt, der gegen die Mutation MyD88L265P gerichtet ist, die nur im Lymphom vorkommt, aber nicht im gesunden Gewebe. Es konnte die Wirksamkeit von T-Zellen, die mit diesem MyD88L265P-spezifischen TCR ausgestattet wurden, sowohl im Reagenzglas als auch in Mausmodellen nachgewiesen werden. Die erfolgreiche Umsetzung dieses hochinnovativen Therapiekonzepts würde zur Etablierung einer Präzisionsimmuntherapie führen, die nicht nur das Potenzial für eine Heilung hätte, sondern aufgrund der absoluten Lymphom-Spezifität auch ein sehr günstiges Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis aufweisen sollte. Das Projektteam plant eine einarmige, multizentrische Phase-I-Studie mit 22 Patientinnen und Patienten mit einem MyD88L265P-mutiertem DLBCL/PCNSL, für die keine etablierte Standardtherapie verfügbar ist. Die Patientinnen und Patienten werden mit steigenden Dosen von MyD88L265P-spezifischen T-Zellen behandelt. Die primären Endpunkte sind die Sicherheit und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis einer Infusion von T-Zellen. Das Projekt dient als "Proof-of-Concept"-Projekt für eine Plattform zur Entwicklung weiterer mutationsspezifischer TCRs, wobei der MyD88L265P-spezifische TCR das erste klinische Entwicklungsprojekt darstellt.

Glioblastome sind die häufigsten und bösartigsten Hirntumore. Sie werden zunächst mit Operation, Strahlen- und Chemotherapie intensiv behandelt, und wachsen dennoch regelhaft irgendwann weiter, zumeist sogar innerhalb eines Jahres. Jüngste wissenschaftliche Erkenntnisse des Projektteams können hierfür eine Erklärung liefern: das Tumorwachstum, und vor allem auch die hohe Resistenz der Tumore wird maßgeblich durch Tumorzell-Netzwerke begründet, in denen einzelne Tumorzellen nicht nur mit sich selbst, sondern vor allem auch mit Nervenzellen des normalen Gehirns verbunden sind. Letztere stimulieren Glioblastome über sogenannte Neuron-Tumor-Synapsen, welche sich aber durch das Medikament Perampanel hemmen lassen. Perampanel ist ein vergleichsweise gut vertragenes und zugelassenes Medikament gegen epileptische Anfälle, welche ohnehin häufig ein Problem bei Glioblastom-Patienten sind. Bisher kommt Perampanel bei Hirntumorpatienten allerdings kaum zur Anwendung. In der PerSurge-Studie mit Perampanel wird ein gänzlich neuartiges Therapieprinzip gegen wiederkehrende Glioblastome in einer kontrollierten klinischen Studie getestet, in dem Patientinnen und Patienten vor und nach einer ohnehin notwendigen Rezidiv-Operation das Medikament oder ein Plazebo bekommen. Es wird untersucht, ob die Perampanel-Behandlung nachweisbare Effekte auf die Tumorzell-Netzwerke im entfernten Gewebe hat, und ob das bildgebende Tumorwachstum während der Studienzeit durch Perampanel hemmbar ist. Die PerSurge-Studie bringt somit erstmals ein spezifisch gegen Neuron-Tumor-Synapsen gerichtetes Therapieprinzip in eine klinische Anwendung und soll – bei Bestätigung dieser Effekte – langfristig helfen, sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität von Hirntumorpatienten zu verbessern.

Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine lebensbedrohliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die unbehandelt in den meisten Fällen zum Tod führt. Bislang gibt es keine zugelassene wirksame Therapie. Die Ursache der PML ist eine Infektion mit dem humanen Polyomavirus 2 (HPyV-2). Trotz der Seltenheit der Erkrankung führten die hohen Mortalitäts- und Behinderungsraten der Erkrankten dazu, dass in den letzten Jahren verstärkt nach einer wirksamen Therapie gesucht wurde. Der aktuell vielversprechendste Therapieansatz besteht in der Anwendung allogener virusspezifischer T- Zellen. Im letzten Jahr konnten auf Basis individueller Heilversuche mehrere Patientinnen und Patienten erfolgreich mit virusspezifischen T-Zellen behandelt werden. Dabei kann auf ein weltweit einzigartiges Spender-Register (alloCELL) zurückgegriffen werden. Die klinische Studie hat das Ziel die Sicherheit und Effektivität der Therapie mit virusspezifischen T-Zellen bei der PML zu überprüfen. Die Patientinnen und Patienten werden an insgesamt sechs universitären Zentren rekrutiert und behandelt. Die Spendersuche und T-Zell-Produktion wird zentral aus Hannover organisiert. Pro Patientin und Patient sind insgesamt drei T-Zell-Applikationen (Woche 0, 2 und 6) geplant. Mögliche unerwünschte Wirkungen der Therapie wie allergische Reaktionen und Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) werden erfasst. Die Wirksamkeit der Therapie wird zu definierten Zeitpunkten mittels klinischer Scores, Bestimmung der Viruslast im Liquor sowie cerebraler Bildgebung beurteilt. Die Studiendauer pro Patientin und Patient beträgt sechs Monate. Ergänzend erfolgt zwölf Monate nach der ersten Infusion eine telefonische Visite, um die Langzeit-Mortalitätsrate zu ermitteln.

Bei der PREBOT-II-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisiert-kontrollierte, klinische Studie der Phase II mit zwei parallelen Studienarmen. Primäres Ziel dieser Pilotstudie ist es, den Nutzen einer endoskopischen Injektion von Botulinumtoxin in den Sphinkter Oddi vor geplanter Leberteilresektion zur Reduktion der postoperativen Galleleckage zu untersuchen. Im Vordergrund steht hierbei die Überprüfung der Sicherheit und Machbarkeit des Verfahrens, es sollen aber auch erste Daten zur Wirksamkeit erhoben werden. In der Interventionsgruppe erhalten die Patienten 3-10 Tage vor der Operation an der Leber eine einmalige endoskopische Injektion von Botulinumtoxin in den Sphinkter Oddi. Die Kontrollgruppe erhält keine endoskopische Injektion vor der Operation. In beiden Gruppen erhalten die Patienten eine aufgrund ihrer Grunderkrankung erforderliche Leberteilresektion, welche nach heutigen Standardprozeduren durchgeführt wird. Nach der Operation werden die Patienten für drei Monate nachbeobachtet. Insgesamt sollen pro Gruppe 35 Patienten, also insgesamt 70 Patienten, randomisiert werden. Aufgrund der Untersuchung eines Arzneimittels wird die Studie nach Arzneimittelgesetz durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie dienen als Grundlage für eine sich anschließende konfirmatorische Studie der 9120 H Phase III.

Sarkome stellen eine lebensbedrohliche Erkrankung dar. Trotz multimodaler Therapieansätze ist nur in seltenen Fällen eine Heilung möglich. Mit diesem Projekt soll eine Phase I Studie mit einem für das Sarkom völlig neuen Studienkonzept initiiert werden. Zentraler Wirkstoff des Therapiekonzeptes ist das onkolytische Adenovirus XVir-N-31. Dieses Virus soll mit dem Zellzyklusinhibitor Ribociclib kombiniert werden, was zu einer erheblichen Steigerung der Vermehrung des Virus führt. Ribociclib ist ein für die Behandlung des metastasierten Brustkrebses zugelassenes Medikament, das die Moleküle CDK4/6 inhibiert, die für die Kontrolle der Zellteilung notwendig sind. Als Resultat der Kombinationstherapie findet eine bessere Lyse der Tumorzellen statt, was im Tiermodell zu einem signifikant besseren Therapieansprechen geführt hat. Ein besonderer Effekt bei der virusinduzierten Zelllyse der Krebszellen ist die Stimulation des Immunsystems gegen den Tumor. Dieser Effekt soll zusätzlich genutzt werden, weshalb die Studie in zwei Phasen gegliedert ist. In der ersten Phase wird die Verträglichkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie des onkolytischen Virus XVir-N-31 mit Ribociclib zu evaluiert. In einer zweiten Phase sollen die Patienten zusätzlich mit dem Immuncheckpoint Inhibitor Pembrolizumab behandelt werden, um so den lytischen Effekt der Kombinationstherapie mit einer Stimulation des Immunsystems zu kombinieren.

Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten Hirntumoren. Wenn nach erster Behandlung der Tumor erneut wächst, besteht selbst in der Untergruppe mit günstigerem Verlauf (MGMT-Promotor-methyliertes Glioblastom) nur noch eine mittlere Überlebenszeit von einem Jahr. Daher werden dringend wirksamere Therapien gesucht. Im Labor konnten gezeigt werden, dass das schon lange als Schmerzmittel bekannte Medikament Meclofenamat die Tumorzellen von Patienten mit MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom deutlich empfindlicher für eine Therapie mit dem Chemotherapeutikum Temozolomid macht. Das Prinzip einer durch Meclofenamat verstärkten Temozolomidtherapie soll mit der MecMeth-Studie in eine erste klinische Anwendung gebracht werden. In einem ersten Studienteil (Phase I) wird die optimale Dosis für die Meclofenamat/Temozolomid-Kombinationstherapie bestimmt, indem zwei unterschiedliche Dosen von Meclofenamat mit einer festen Standarddosis von Temozolomid kombiniert werden. Für den ersten Studienteil ist auch geplant, 7 bis 10 Tage nach Beginn der Behandlung den Tumor so gut wie möglich zu entfernen. Im dabei gewonnen Tumormaterial wird nach der Konzentration des Meclofenamats im Tumor und nach von Meclofenamat ausgelösten Veränderungen im Tumor geschaut. Im zweiten Studienteil (Phase II) wird nach Hinweisen für eine erhöhte Wirksamkeit (d. h. Verlängerung der Zeit bis zum nächsten Tumorrezidiv und/oder Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit) der Kombinationstherapie im Vergleich zur Standardtherapie gesucht. Dazu wird eine Gruppe von 30 Patienten mit der Meclofenamat/Temozolomid-Kombination behandelt und eine andere gleich große Gruppe von 30 Patienten mit der Temozolomid-Standardtherapie behandelt. Wenn in der Phase II-Studie Hinweise für eine überlegene Wirkung der Kombinationstherapie gesehen werden, dann kann diese Kombinationstherapie nach weiteren Bestätigungsstudien den Weg in eine breite medizinische Anwendung finden.

Ziel dieser Phase IIa-Studie ist der Nachweis von Sicherheit, Verträglichkeit und symptomatischer Wirksamkeit des ROCK-Inhibitors Fasudil bei Patienten mit Morbus Parkinson (MP). Fasudil zeigte in Parkinsonmodellen in vitro und in vivo neuroprotektive, pro-regenerative, Mikroglia-modulierende und anti-aggregative Eigenschaften. Es wurde 1995 in Japan zur Behandlung von Vasospasmen zugelassen und hat ein gutes Sicherheitsprofil. Fasudil in zwei Dosierungen oder ein entsprechendes Placebo sollen oral zweimal täglich für drei Wochen bei 75 Parkinsonpatienten verabreicht werden. Sicherheit, Verträglichkeit und symptomatische Wirksamkeit werden bis zu vier Wochen nach Behandlungsende evaluiert. Das gute Sicherheitsprofil und das Fehlen anderweitiger krankheitsmodifizierender Medikamente für den MP rechtfertigen den Einsatz bei frühen MP-Patienten. ROCK-PD ist eine Voraussetzung für weitere Studien mit längerer Beobachtungszeit zur Untersuchung der krankheitsmodifizierenden Wirkung von Fasudil.

Die Achromatopsie stellt eine seltene erblich bedingte Erkrankung dar, die zu einer kompletten Farbblindheit führt. Die für das Farbsehen verantwortlichen Zellen der Netzhaut (Zapfen) sind zwar in ausreichender Menge vorhanden, jedoch von Geburt an ohne Funktion. Trotz intensiver Forschung gibt es bislang jedoch keine wirksame Therapie, die den Patientinnen und Patienten die Fähigkeit gibt, Farben zu erkennen. In der geplanten Studie wird ein gentherapeutischer Ansatz zur Behandlung dieser Erkrankung untersucht. Bei dem zu testenden Medikament handelt es sich um den viralen Vektor rAAV.hCNGA3. Ein viraler Vektor ist ein genetisch verändertes Viruspartikel, mit dessen Hilfe Erbmaterial gezielt in bestimmte lebende Zellen transportiert werden kann. Der Vektor arbeitet dabei praktisch als Transporter. Mithilfe des rAAV.hCNGA3 Vektors soll das intakte Gen in die Zellen eingebracht werden und dort das defekte Gen ersetzen. Im Rahmen der Studie wird rAAV.hCNGA3 dabei unter die Netzhaut gespritzt (subretinale Injektion). Erste Studienergebnisse an erwachsenen Patientinnen und Patienten lassen erwarten, dass die Behandlung grundsätzlich sicher ist. Im Rahmen der nun erweiterten Studie sollen weitere Daten zur Sicherheit sowie erste Hinweise auf die Wirksamkeit der Behandlung gewonnen werden. Untersucht werden soll die Therapie bei Erwachsenen und bei Kindern. Die Behandlung im Kindesalter ist dabei von zentralem Interesse. Es gibt Hinweise darauf, dass es wichtig ist, früh zu behandeln, da sonst das Gehirn nicht mehr lernt, die erlangten Seheindrücke zu verarbeiten. Auch ist erstmals die Behandlung beider Augen vorgesehen. Dies ist für das räumliche Sehen entscheidend. Eine Erholung der für das Farbsehen wichtigen Zapfen, des Sehens bei schlechten Lichtverhältnissen und der Sehschärfe beidseits wird im Alltag von großem Nutzen für die Patienten sein.

Muskelstammzellen reparieren und regenerieren den Skelettmuskel, der 40% unseres Körpergewichts ausmacht. Da sie selten sind und in einer schwer erreichbaren Nische sitzen, konnten sie bisher noch nicht für zellbasierte Therapien genutzt werden. In der MUST Studie werden Muskelstammzellen (Prüfpräparat: Satori-01) erstmalig bei Patienten eingesetzt, die mit einem neuen, Patent-geprüften Verfahren hergestellt wurden. Es soll ein kleiner Muskel (Blasensphinkter) aufgebaut werden, der bei der seltenen, pränatalen Entwicklungsanomalie Epispadie unvollständig ausgebildet ist. Der Muskeldefekt führt zu Harninkontinenz. Die derzeit etablierten chirurgischen Rekonstruktionsmethoden (standard of care) sind invasiv, komplikationsbeladen und erzielen sehr selten physiologische Kontinenz. MUST ist eine Phase 1 (Sicherheit) und Phase 1/2a (Sicherheit und Wirksamkeit) Studie. Satori-01 enthält patienteneigene (autologe) Muskelstammzellen. Sie werden aus einer Muskelgewebeprobe aus dem Oberschenkel isoliert und vermehrt. Das Prüfpräparat wird in den Bereich des Sphinkter-Defekts injiziert. Es werden 21 Patienten mit Epispadie (Jungen, = drei Jahre) in die MUST Studie eingeschlossen (drei in Phase 1, 18 in Phase 1/2a). Das Phase 1/2a Studiendesign ist randomisiert (im Verhältnis 3:1), doppelblind und Placebo-kontrolliert. Wenn durch die Satori 01-Therapie eine Funktionalität des Blasensphinkters erreicht wird, haben die Patienten der Placebogruppe die Möglichkeit, ebenfalls die Muskelstammzell-Injektion zu erhalten. Die Gesamtstudiendauer ist 37 Monate. Primär wird die Sicherheit von Satori-01 geprüft. Wie sich die Intervention auf die Harnkontinenz auswirkt, berichten die Familien (PROMs) und wird durch eine Blasendruckmessung (LPP) quantifiziert. MUST wurde in enger Absprache mit dem Paul-Ehrlich-Institut konzipiert. Der Sponsor und die Studienzentren sind international renommiert, das Data Safety and Monitoring Board ist interdisziplinär zusammengesetzt, erfahren und unabhängig.

Sepsis ist die schwerste Verlaufsform von Infektionserkrankungen, die als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, aufgrund einer fehlregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion definiert ist. Sie kann sich aus jedem Infektionsfokus entwickeln und ist mit hoher Mortalität und Langzeitfolgen bei Überlebenden verbunden. Trotz enormer Anstrengungen gibt es bisher keine Therapie, die spezifisch die zugrundeliegende Organfunktionsstörung behandelt. Es wurde im Tiermodell gezeigt, dass niedrig dosiertes Epirubicin, ein Medikament, das seit über 30 Jahren in der Krebstherapie angewendet wird, die Sepsis-Mortalität senkt, indem es Organschäden reduziert. Geplant ist, eine randomisierte, kontrollierte doppelt-verblindete Phase-1-Eskalationsstudie, um zu untersuchen, ob niedrig-dosiertes Epirubicin bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock unbedenklich ist. Dafür sollen an fünf deutschen Universitätsklinken bis zu 45 Patienten rekrutiert werden. Die Ergebnisse und das Studienprotokoll werden über die etablierten Strukturen des vom BMBF geförderten CSCC und der in Jena ansässigen Deutschen Sepsis-Gesellschaft verbreitet.