Verbund

Validierung der Gamma-Glutamylpolyaminsynthetase GlnA3 als vielversprechendes Target für die Entwicklung neuartiger anti-tuberkulöser Medikamente (GPS-TBT)

Tuberkulose (TB) ist weltweit eine der am schwierigsten zu behandelnden bakteriellen Krankheiten mit einer hohen Mortalität. Das globale Wiederaufleben von TB und die schnelle Entstehung von multidrug-resistenten Mycobacterium tuberculosis (MDRTB) Stämmen stellen das globale Gesundheitssystem vor massive Probleme. Deshalb ist es notwendig neue Zielstrukturen (Targets) für eine innovative Wirkstoffentwicklung zu validieren, um die medizinische Versorgung mit TB-Wirkstoffen für die Zukunft zu gewährleisten.

Das Ziel des Projektes GPS-TBT besteht darin, ein Target mit einer essentiellen Funktion für den primären Metabolismus des Erregers zu validieren. Erst durch kürzlich veröffentlichte Forschungsergebnisse konnte nachgewiesen werden, dass das Enzym Glutamylpolyaminsynthetase (GlnA3) an der ersten Stufe der Nährstoffaufnahme in M. tuberculosis (Mt) beteiligt ist. Diese Nährstoffaufnahme ist für das Überleben von Mt notwendig und ermöglicht erst das Wachstum der Bakterien während der Infektion. Gleichzeitig sorgt das Enzym GlnA3 dafür, dass die angeborene menschliche Immunantwort gegen den Erreger geschwächt wird. Durch eine Inhibierung würde die Zufuhr von Nährstoffen unterbunden werden, wodurch das Bakterienwachstum maßgeblich eingedämmt und sogar verhindert werden könnte. Gleichzeitig würde die Inhibierung von GlnA3 dazu führen, dass das menschliche Immunsystem aktiv bleibt und die Infektion somit zusätzlich bekämpft wird. Deswegen ist zu erwarten, dass eine effiziente Inhibierung des Enzyms eine vielversprechende Therapieoption darstellt.

Um GlnA3 als potentielles Target für die Wirkstoffentwicklung zu etablieren, wird im Rahmen des Projektes eine Validierung anhand verschiedener Kriterien realisiert. Diese umfassen die Analyse der Notwendigkeit und der Aktivität von GlnA3 für das Bakterienwachstum unter verschiedenen Lebensbedingungen. Darüber hinaus wird die Struktur von GlnA3 genauer untersucht und unter Verwendung bioinformatischer Verfahren potentielle Inhibierungsstellen identifiziert.

Teilprojekte

Charakterisierung von GlnA3 aus M.tuberculosis

Förderkennzeichen: 16GW0183K
Gesamte Fördersumme: 359.568 EUR
Förderzeitraum: 2018 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Wolfgang Wohlleben
Adresse: Eberhard Karls Universität Tübingen - Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät - Interfakultäres Institut für Mikrobiologie und Infektionsmedizin
Auf der Morgenstelle 28
72076 Tübingen

Charakterisierung von GlnA3 aus M.tuberculosis

Relevanz von GlnA3 für M. tuberculosis

Förderkennzeichen: 16GW0184
Gesamte Fördersumme: 261.985 EUR
Förderzeitraum: 2018 - 2019
Projektleitung: Dr. Norbert Reiling
Adresse: Forschungszentrum Borstel Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften
Parkallee 1-40
23845 Borstel

Relevanz von GlnA3 für M. tuberculosis

Verifizierung des Targets für die Wirkstoffentwicklung

Förderkennzeichen: 16GW0185
Gesamte Fördersumme: 302.418 EUR
Förderzeitraum: 2018 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Felix Hausch
Adresse: Technische Universität Darmstadt - Fachbereich Chemie - Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie
Alarich-Weiss-Str. 4
64287 Darmstadt

Verifizierung des Targets für die Wirkstoffentwicklung