Teilprojekt eines Verbundes

BRCAness als therapeutisches Ziel bei kindlichen soliden Hochrisiko-Tumoren

Förderkennzeichen: 01KT1905A
Fördersumme: 395.266 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Pfister
Adresse: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Abt. Pädiatrische Neuroonkologie (B062)
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Trotz intensiver europaweiter Bemühungen, Behandlungsoptionen auf der Grundlage der individuellen Tumorbiologie für diese Patienten zu entwickeln, sind die Heilungschancen für kindliche solide Tumoren bei einem Rückfall weiterhin sehr niedrig. Darüber hinaus gibt es in ca. 50% der Fälle bis jetzt keinen offensichtlichen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Präzisionstherapie. Eine kürzlich durchgeführte Studie (www.pedpancan.com) legt die Vermutung nahe, dass ein relevanter Anteil der verschiedensten pädiatrischen soliden Tumoren eine sogenannte "BRCAness" Mutationssignatur aufweisen, was wiederum eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren impliziert. Hauptziel dieser Arbeit ist es, die Sensitivität von BRCAness positiven Tumoren auf Kombinationstherapien mit PARP-Inhibitoren und Chemotherapie in vivo zu prüfen, sowie den Algorithmus zur Detektion von BRCAness durch Verwendung präklinischer in vivo-Daten für die Entwicklung einer molekular informierten klinischen Studie zu erstellen. Für die präklinische Phase II werden dafür von Patienten stammende Xenotransplantat (PDX)-Modelle genutzt. Die Veränderungen in den BRCA Genen sowie die BRCAness Mutationssignatur wird durch die Sequenzierung des Tumorerbgutes sowie des Transkriptoms der Modelle unter Verwendung etablierter bioinformatischer Algorithmen analysiert. Jede teilnehmende Forschergruppe wird sich auf eine Tumorentität konzentrieren, mit dem Ziel, zumindest einen sinnvollen Kombinations-Therapieansatz auf Basis solider präklinischer Evidenz zu identifizieren. Ein weiteres Ziel ist die Erzeugung einer gemeinschaftlich nutzbaren Ressource von molekular gut charakterisierten PDX-Modellen in allen teilnehmenden Labors für weitere präklinische Experimente. Das Vorhaben in Heidelberg wird sich mit der pharmakologischen Testung, der Datenanalyse sowie der Transplantation von PDX-Mausmodellen beschäftigen.