BRCAddict

Krebstherapien mit nur einem Wirkstoff führen aufgrund der Tumorheterogenität und sekundärer Resistenzentwicklung in der Regel nicht zur dauerhaften Tumorkontrolle. Aus diesem Grund ist die Entwicklung von spezifischen Kombinationstherapien erforderlich. Außerdem müssen Patientinnen und Patienten vor der ersten Anwendung genauer stratifiziert werden (d.h. charakterisiert, z.B. als ansprechend oder nicht-ansprechend auf gewisse Wirkstoffe).

Kinder mit Tumorrückfällen haben immer noch sehr schlechte Heilungschancen. Daher besteht ein hoher medizinischer Bedarf, wirksame Therapiemöglichkeiten für diese Patienten zu identifizieren. Konkretes Ziel dieses Projektes ist die systematische Bewertung von PARP-lnhibitoren in Kombination mit DNA-schädigenden Chemotherapeutika bei soliden pädiatrischen Tumoren mit einer BRCAness Mutationssignatur.

Der Partner DKFZ Heidelberg (01KT1905A) ist für die pharmakologische Testung von PARP-Inhibitoren, die bioinformatische Auswertung der molekulargenetischen Datensätze, die Etablierung von spezifischen Mausmodellen (patient-derived xenografts) sowie die Gesamtkoordination des Verbundes zuständig.

Der Partner Charite Berlin (01KT1905B) ist für die weitere Entwicklung spezifischer Mausmodelle (PDX) sowie für genomische Analysen in diesen Tieren verantwortlich.

Teilprojekte

BRCAness als therapeutisches Ziel bei kindlichen soliden Hochrisiko-Tumoren

Förderkennzeichen: 01KT1905A
Gesamte Fördersumme: 395.266 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Pfister
Adresse: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Abt. Pädiatrische Neuroonkologie (B062)
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

BRCAness als therapeutisches Ziel bei kindlichen soliden Hochrisiko-Tumoren

Trotz intensiver europaweiter Bemühungen, Behandlungsoptionen auf der Grundlage der individuellen Tumorbiologie für diese Patienten zu entwickeln, sind die Heilungschancen für kindliche solide Tumoren bei einem Rückfall weiterhin sehr niedrig. Darüber hinaus gibt es in ca. 50% der Fälle bis jetzt keinen offensichtlichen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Präzisionstherapie. Eine kürzlich durchgeführte Studie (www.pedpancan.com) legt die Vermutung nahe, dass ein relevanter Anteil der verschiedensten pädiatrischen soliden Tumoren eine sogenannte "BRCAness" Mutationssignatur aufweisen, was wiederum eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren impliziert. Hauptziel dieser Arbeit ist es, die Sensitivität von BRCAness positiven Tumoren auf Kombinationstherapien mit PARP-Inhibitoren und Chemotherapie in vivo zu prüfen, sowie den Algorithmus zur Detektion von BRCAness durch Verwendung präklinischer in vivo-Daten für die Entwicklung einer molekular informierten klinischen Studie zu erstellen. Für die präklinische Phase II werden dafür von Patienten stammende Xenotransplantat (PDX)-Modelle genutzt. Die Veränderungen in den BRCA Genen sowie die BRCAness Mutationssignatur wird durch die Sequenzierung des Tumorerbgutes sowie des Transkriptoms der Modelle unter Verwendung etablierter bioinformatischer Algorithmen analysiert. Jede teilnehmende Forschergruppe wird sich auf eine Tumorentität konzentrieren, mit dem Ziel, zumindest einen sinnvollen Kombinations-Therapieansatz auf Basis solider präklinischer Evidenz zu identifizieren. Ein weiteres Ziel ist die Erzeugung einer gemeinschaftlich nutzbaren Ressource von molekular gut charakterisierten PDX-Modellen in allen teilnehmenden Labors für weitere präklinische Experimente. Das Vorhaben in Heidelberg wird sich mit der pharmakologischen Testung, der Datenanalyse sowie der Transplantation von PDX-Mausmodellen beschäftigen.

BRCAness als therapeutisches Ziel bei kindlichen soliden Hochrisiko-Tumoren

Förderkennzeichen: 01KT1905B
Gesamte Fördersumme: 102.109 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Johannes H. Schulte
Adresse: Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

BRCAness als therapeutisches Ziel bei kindlichen soliden Hochrisiko-Tumoren

Die Molekulardiagnostik mittels Next-Generation Sequencing (NGS) ist in den vergangenen Jahren mehr und mehr in den Mittelpunkt der Krebsforschung getreten. Trotz der Europa-weit angelegten Anstrengungen diesbezüglich lässt sich zum aktuellen Zeitpunkt feststellen, dass die Heilungschancen für solide pädiatrische Tumoren mit Rezidiv nach wie vor verbesserungswürdig sind. Über alle soliden pädiatrischen Tumoren betrachtet, sind in 50% aller Fälle keine konkreten molekularen Angriffspunkte bekannt, sodass ein Einsatz spezifischer gezielter Therapien in diesen Fällen nicht möglich ist und stattdessen das ganze zur Verfügung stehende Arsenal an unspezifischer Medikation eingesetzt wird, leider oft mit schweren Nebenwirkungen und geringen Erfolgsaussichten. Aus der Vielzahl bisher erhobener NGS-Daten geht allerdings hervor, dass ein großer Anteil an Ewing Sarkomen, Osteosarkomen, Glioblastomen, Medulloblastomen, Neuroblastomen und Rhabdomyosarkomen eine spezifische molekulare Signatur aufweist, die in den betroffenen Zellen den Verlust eines essentiellen DNA-Reparaturmechanismus, eine Homologous Recombination Deficiency (HRD), hervorruft, wie sie auch bei loss-of-function Mutationen in den Genen BRCA1/2 auftritt. Zellen mit einer HRD sind sensitiv gegenüber einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren und weisen somit eine sogenannte "BRCAness" auf. Dies wird im Verbundvorhaben BRCAddict überprüft.