Teilprojekt eines Verbundes

Charakterisierung Proteostase-spezifischer Inhibitoren gegen SARS-CoV-2

Förderkennzeichen: 01KI20434B
Fördersumme: 251.042 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Marcel Müller
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Institut für Virologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Therapeutische Ansätze gegen SARS-CoV-2 konzentrieren sich derzeit auf die Umwidmung klinisch zugelassener Arzneimittel. Mechanistische Details zur Wirkung der Medikamente gegen SARS-CoV-2 sind oft unbekannt, was zu einer erhöhten Morbidität bei Patienten und zum Scheitern klinischer Studien führen kann. Die kürzlich publizierte Studie zu MERS-CoV ergab, dass Autophagie, ein Mechanismus für den nicht-selektiven lysosomalen Abbau von Proteinen, durch das Virus blockiert wird. Es konnte gezeigt werden, dass SARS-CoV-2 ebenfalls die Autophagie blockiert. Die gezielte Induktion der Autophagie durch zugelassene Medikamente reduzierte die MERS-CoV und SARS-CoV-2-Vermehrung in Zellen stark. Erste Daten legen nahe, dass SARS-CoV-2 den gerichteten Abbau von Proteinen durch die Aktivierung des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) aktiviert. Die Hypothese ist, dass SARS-CoV-2 die nicht-selektive Autophagie hemmt und gleichzeitig den selektiven Abbau von Wirtszellproteinen fördert. Unter Verwendung modernster molekularer, proteinbiochemischer und virologischer Methoden werden Hotspots für Virus-Wirt-Interaktionen hinsichtlich der Aufrechterhaltung der Proteostase identifiziert werden. Um den Proteinabbau durch Autophagie oder UPS nach SARS-CoV-2-Infektion im proteomweiten Vergleich zu bewerten, werden pulsed-SILAC durchführt, um den selektiven Proteinabbau zu quantifizieren. Mittels Literaturrecherche und Nutzung von verfügbaren in silico-Programmen und Datenbanken wie CoVex sollen zugelassene Medikamente gefunden werden, die die identifizierten Proteine adressieren. Diese Medikamente werden in etablierten Virushemmtests getestet, um Substanzen zu finden, die das Viruswachstum im nanomolaren Bereich hemmen ohne dabei zelltoxisch zu sein. Die mechanistischen Einblicke in das Zusammenspiel von Virus und Wirt werden neuartige, hypothesengetriebene Behandlungsstrategien inkl. der Medikamentenumwidmung gegen Covid-19 aufzeigen.