Verbund

COVID-Protect - Wirksamkeit von Nrf2 Aktivatoren für die Verhinderung von Zellschädigung bei Covid-19

Die durch das neuartige SARS-CoV-2 ausgelöste Pandemie stellt das deutsche Gesundheitssystem vor bislang ungekannte Herausforderungen. Es gibt zurzeit keine wirksamen Therapien zur Behandlung der durch SARS-CoV-2 verursachten Lungenkrankheit COVID-19.

Entzündung und die hierdurch verursachten Schädigungen der tiefen Atemwege sind wesentliche Ursachen der Morbidität bei schweren Krankheitsverläufen von COVID-19. Eine gezielte Aktivierung der körpereigenen Immunantwort könnte daher antivirale Therapien sinnvoll ergänzen. Der sogenannte Nrf2 Signalweg stellt hierfür ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Im Verbundvorhaben COVID-Protect sollen entzündungshemmende, zellschützende und anti-virale Wirkungen von Nrf2-aktivierenden Substanzen erforscht werden. Durch ein halbautomatisiertes, robotergestütztes Analyseverfahren soll eine große Zahl chemischer Substanzen hinsichtlich dieser Eigenschaften untersucht werden.

Der Förderaufruf beruht auf dem Rapid Response Modul der Förderbekanntmachung „Richtlinie zur Förderung eines Nationalen Forschungsnetzes zoonotische Infektionskrankheiten“ vom 29. Januar 2016 und orientiert sich an der Prioritätensetzung der WHO zu COVID-19. Gefördert werden insbesondere die Entwicklung therapeutischer und diagnostischer Ansätze sowie Forschungsarbeiten, die zum Verständnis des Virus und dessen Ausbreitung beitragen

Teilprojekte

Screening von Nrf2 Aktivatoren

Förderkennzeichen: 01KI20143A
Gesamte Fördersumme: 150.625 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Sandra Ciesek
Adresse: Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, Institut für Medizinische Virologie
Paul-Ehrlich-Str. 40
60596 Frankfurt am Main

Screening von Nrf2 Aktivatoren

Systemische Entzündung und entzündungsbezogene Schädigung der tiefen Atemwege (acute respiratory distress syndrome, ARDS) sind wesentliche Ursachen der Morbidität von Covid-19. In dem aktuellen Screen für Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 zeigte sich, dass der Nrf2-Aktivator Bardoxolone zytopathischen Effekt und Infektivität von SARS-CoV-2 stark hemmt. Zudem ist bekannt, dass Nrf2 Aktivierung im Tiermodell vor ARDS schützen kann. Im Teilprojekt der Universität Frankfurt wird eine halb-automatisierte Plattform für das Screening von Wirkstoffen gegen SARS-CoV-2 eingesetzt, um Nrf2 Aktivatoren als zellschützende und anti-infektive Substanzen bei SARS-CoV-2 Infektion von humanen Zelllinine zu untersuchen und zudem auf Toxizität zu testen.

Herstellung von Atemwegsepithelzellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen

Förderkennzeichen: 01KI20143B
Gesamte Fördersumme: 131.426 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich Martin
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover, Leibniz Forschungslaboratorien für Biotechnologie und künstliche Organe (LEBAO)
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Herstellung von Atemwegsepithelzellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen

Gegenwärtig beruhen zelluläre in vitro-Tests in der SARS-CoV-2-Forschung weitgehend auf immortalisierten Zelllinien, die nur wenige Eigenschaften von primären menschlichen respiratorischen Epithelzellen aufweisen. Der Zugang zu primären Atemwegsepithelzellen zur Untersuchung von Virus-Wirt-Wechselwirkungen bei Corona-Virus-Infektionen ist jedoch begrenzt. Darüber hinaus weisen diese Zellen ein begrenztes Expansionspotenzial auf und die Möglichkeiten zur gezielten genetischen Manipulation sind begrenzt. Daher sind beide Zellquellen nicht optimal, um Wirkstofftargets zu identifizieren oder mögliche toxische Wirkungen von anti-viralen Mitteln zu untersuchen. Alternative Modelle der menschlichen Atemwege sind erforderlich, um die Wechselwirkungen zwischen Virus und Wirt bei SARS-CoV-2-Infektionen zu untersuchen. In diesem Teilprojekt sollen humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) abgeleitete respiratorische Epithelkulturen als innovatives organotypisches in vitro-Infektionsmodell angewendet werden. Die etablierten Differenzierungsprotokolle werden für die gezielte Differenzierung in proximales und distales respiratorisches Epithel weiter optimiert.

Toxizitäts- und Wirksamkeitsstudien

Förderkennzeichen: 01KI20143C
Gesamte Fördersumme: 261.911 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Dr. Frank Pessler
Adresse: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Toxizitäts- und Wirksamkeitsstudien

Systemische Entzündung und entzündungsbezogene Schädigung der tiefen Atemwege (acute respiratorydistress syndrome, ARDS) sind wesentliche Ursachen der Morbidität von Covid-19. Eine Modulierung der Immun- und Zellantwort könnte daher antivirale Therapien ergänzen. Der Nrf2 Signalweg bietet hier ein besonders attraktives therapeutisches Ziel. Nrf2 Aktivatoren könnten daher wirksame Therapiemöglichkeiten für Covid-19 bieten. Um diese Hypothese zu testen, werden ihre entzündungshemmenden, zellschützenden und anti-SARS-CoV-2 Wirkungen getestet. Das HZI wird in humanen Zelllininien ein umfangreiches semi-robotisches Screening von Nrf2 Aktivatoren und ihren chemisch modifizierten Varianten auf Toxizität und zellschützende bzw. anti-infektive Wirkung durchführen.