Teilprojekt eines Verbundes

Entwicklung und funktionelle Evaluierung epigenetischer Biomarker und neuer Therapiestrategien; Analyse des DNA-Methyloms

Förderkennzeichen: 01KT1907B
Fördersumme: 261.268 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Reiner Siebert
Adresse: Universität Ulm, Universitätsklinikum, Institut für Humangenetik
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm

Periphere T-Zell Lymphome (PTCL) sind eine biologisch heterogene Gruppe lymphatischer Neoplasien. Mit aktuell zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten kann nur selten eine dauerhafte Remission erreicht werden. Die Mechanismen hierfür sind unklar und es gibt keine klinisch anwendbaren prädiktiven Biomarker. Ferner ist das pathogenetische Verständnis von den zugrundeliegenden genetischen und epigenetischen Alterationen noch immer unvollständig, was die Entwicklung innovativer Therapien behindert. Um dieses Problem zu adressieren, haben wurde ein europäisches Konsortium von Klinikern, Pathologen, Biologen, Genetikern und Bioinformatikern zusammengestellt. Es wird Primärmaterial aus prospektiven europäischen Studien und nationalen Registerdatenbanken verwendet, um eine Biobank von gut charakterisierten T-Zell Lymphomproben aufzubauen. Dieses Material wird umfangreich genetisch und epigenetisch analysiert, um die Mechanismen aufzudecken, die die distinkte Biologie und das klinische Verhalten der Erkrankungen bedingen. Die identifizierten genetischen und epigenetischen Alterationen werden mit klinischen Endpunkten korreliert, um prädiktive Biomarker zu entwickeln. Ferner sollen therapeutisch adressierbare Alterationen identifiziert und aufgearbeitet werden. Schließlich wird durch ein ex vivo-Drugscreening an genetisch und epigenetisch charakterisiertem Primärmaterial und präklinischen Modellen die Basis für die Entwicklung innovativer Therapiestrategien gelegt. Im Kontext dieses Verbundes werden Array-basierte DNA-Methylierungsanalysen an einer Core-Kohorte von PTCL durchgeführt und hinsichtlich ihrer Assoziation mit Biologie und Klinik ausgewertet,(WP3), die so identifizierten bis zu zehn vielversprechendsten DNA-Metyhlierungsmarker mittels Locus-spezifischer DNA-Metyhlierungsanalyse in einer extendierten Kohorte validiert (WP4) und schließlich deren potenzielle Bedeutung als klinische Biomarker evaluiert (WP5).