Biomarkersignaturen für Schizophrenie, identifiziert in den Teilprojekten 1 und 2 werden im Teilprojekt 3 funktionell validiert. Ausgangspunkt ist eine Kollektion von patientenabgeleiteten, induziert pluripotenten Stammzellen (iPSC) von Patientinnen und Patienten mit Schizophrenie. Mit bioinformatischen Mittel werden iPSC selektiert, die den identifizierten Biomarkersignaturen am nächsten kommen (Partner LMU, CIMH) und an Hand von patientenabgeleiteten Neuronen validiert. Das übergeordnete Ziel des am ZI durchgeführten, präklinischen Teilprojekts 2 ist es, durch integrative Analyse von multi-Omics Daten die Vorhersagekraft der klinischen und MRI-Biomarkerprofile, die in TP 1 validiert werden, zu optimieren. Das primäre Ziel des TP 3, das teilweise am ZI durchgeführt wird, ist die morphologische Charakterisierung von neuronaler Komplexität und der Expression von Synaptischen Markerproteinen in aus iPS-Zellen abgeleiteten Nervenzellen.

Die am UKPP durchgeführten Arbeiten beinhalten Untersuchungen von Mitochondrien-assoziierten Stoffwechselvorgängen, welche mit Schizophrenien in Verbindung gebracht werden. Dazu werden ausgewählte iPSC-Zelllinien in unterschiedliche Neuronensorten differenziert und mit Astrozyten kultiviert. Mitochondriales Membranpotenzial und reaktive Sauerstoffspezies werden als Marker für den Zustand der Mitochondrien in den differenzierten Neuronen untersucht. Zusätzlich werden durch für Mitochondrien spezifische Gifte und Veränderungen der Kulturbedingungen die Kompensationsmechanismen der Mitochondrien untersucht. Die erhobenen Daten werden an die Verbundpartner zurückgegeben, um mit den neu gewonnenen Erkenntnissen eine neue Gruppe von iPSC-Linien zu untersuchen.

Das Ziel der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ist die Optimierung und Validierung von Mechanismus-basierten Biomarkern für verschiedene Stadien psychotischer Störungen. Zu diesem Zweck werden existierende multivariate klinische und multi-omics-basierte Stratifizierungsmodelle harmonisiert und in multimodale Biomarker integriert. Die LMU wird damit die Vorhersagekraft bestehender Modelle und neuer prognostischer Algorithmen verbessern. Hierzu wird die LMU die Genauigkeit existierender klinischer und neurobiologischer Vorhersagemodelle anhand von harmonisierten multi-zentrischen Projekt-Datenbanken validieren, die durch Kooperationsprojekte bereitgestellt wurden. Diese Daten werden genutzt um eine Optimierung der multimodalen, sequenziellen Prognosemodelle zu erreichen, die deren Generalisierbarkeit und Skalierbarkeit in die klinische Praxis sicherstellen. Die LMU wird zusätzlich Nervenzellen analysieren, die von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) differenziert wurden. Diese werden von Patientenkohorten gewonnen, die anhand etablierter Omics- und Biomarker-Signaturen so ausgewählt wurden, dass a) die zugrunde liegende neurobiologischen Mechanismen psychotischer Erkrankungen homogener abgebildet werden können, und b) dass sie die größeren Patientenkohorten in der Projekt-Datenbank repräsentativ abbilden.