Verbund

CANSHANK – Die Beteiligung der Inselrinde bei der Autismus-Spektrum-Störung

Die Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist durch Beeinträchtigungen in der sozialen Interaktion und Kommunikation sowie durch sich wiederholende und stereotype Verhaltensmuster gekennzeichnet. Bei einer signifikanten Anzahl der Betroffenen ist eine ursächliche Mutation im SHANK3-Gen vorhanden.

Der Fokus des Verbundes CANSHANK liegt auf der Analyse der Inselrinde. Diese Hirnregion ist für die Integration verschiedenartiger sensorischer Informationen von großer Bedeutung. Dieser Prozess ist bei Patientinnen und Patienten mit ASD häufig beeinträchtigt. Es soll untersucht werden, inwiefern der Verlust des SHANK3-Gens während der Hirnentwicklung zu einem Ungleichgewicht der Endocannabinoid-Signalübertragung in der Inselrinde führt.

Der Verbund CANSHANK ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst zwei Forschungsgruppen aus Deutschland sowie jeweils eine Forschungsgruppe aus Spanien und Frankreich. Die beiden Forschungsgruppen aus Mainz werden mit verschiedenen Modellsystemen mit SHANK3-Mangel arbeiten. Die Ziele bestehen darin, spezifische Zelltypen in diesen Modellsystemen zu charakterisieren sowie die Endocannabinoid-Signalübertragung als möglichen therapeutischen Ansatzpunkt zu untersuchen.

Die Ergebnisse des Projektes sollen das Verständnis für die funktionellen und Hirnregion-spezifischen Ursachen der ASD verbessern. Aus den Ergebnissen könnten neuartige therapeutische Möglichkeiten abgeleitet werden.

Teilprojekte

Die Beteiligung der Inselrinde bei der Autismus-Spektrum-Störung

Förderkennzeichen: 01EW2203A
Gesamte Fördersumme: 150.000 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Beat Lutz
Adresse: Leibniz-Institut für Resilienzforschung (LIR) gGmbH
Wallstr. 7
55122 Mainz

Die Beteiligung der Inselrinde bei der Autismus-Spektrum-Störung

Gesamtziel des Verbundes CANSHANK ist es, ein besseres Verständnis für die funktionellen und Hirnregion-spezifischen pathomechanistischen Ursachen der Autismus-Spektrum-Störung zu gewinnen und daraus mögliche neuartige therapeutische Ansatzpunkte abzuleiten. Ziel des deutschen Projektteils im Rahmen des Verbundes CANSHANK ist die Etablierung von humanen zerebralen Organoiden, welche wildtypisch sind oder eine SHANK3-Defizienz enthalten. Diese Organoide werden bezüglich zellbiologischer und transkriptomischer Parameter untersucht, um die Veränderungen in der Gehirnentwicklung nach SHANK3-Deletion verstehen zu lernen. Weiter werden die wildtypischen, bzw. SHANK3-defizienten Organoide mit Agonisten, bzw. Antagonisten des Cannabinoid-CB1-Rezeptors (CB1R) behandelt, um mögliche funktionelle Interaktionen zwischen SHANK3 und dem Endocannabinoid-System zu adressieren. Diese Untersuchungen sollen zu neuen Erkenntnissen führen, welche in hochrangigen Fachjournalen publiziert werden können, aber auch mögliche therapeutische Aspekte sollen evaluiert werden. Die geplanten Analysen sind komplementär zu denen der anderen Verbundpartner und werden einen entscheidenden Beitrag zum Erfolg des Gesamtverbundes leisten.

Die Beteiligung der Inselrinde bei der Autismus-Spektrum-Störung

Förderkennzeichen: 01EW2203B
Gesamte Fördersumme: 157.358 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael Schmeißer
Adresse: Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Universitätsmedizin, Institut für Mikroskopische Anatomie und Neurobiologie
Duesbergweg 6
55128 Mainz

Die Beteiligung der Inselrinde bei der Autismus-Spektrum-Störung

Ziel des deutschen Projektteils im Rahmen des Verbundes CANSHANK ist die elektrophysiologische und morphologische Charakterisierung definierter Zelltypen und synaptischer Kontakte in murinen und humanen Modellsystemen mit SHANK3-Defizienz. In diesem Kontext werden definierte Zelltypen (glutamaterge und GABAerge Neurone) in akuten insulären Hirnschnitten von SHANK3-defizienten Mäusen sowie von SHANK3-defizienten Mäusen, bei denen zugleich eine Deletion des Cannabinoidrezeptors CB1R vorliegt, analysiert. Darüber hinaus werden akute Schnitte zerebraler Organoide mit SHANK3-Defizienz untersucht. Der analytische Fokus soll vor allem auf grundlegenden elektrophysiologischen Parametern wie "miniature excitatory and inhibitory postsynaptic currents (mEPSCs, mIPSCs)" und grundlegenden morphologischen Parametern wie "complexity of neuronal arborization" und "spine density/morphology" liegen. Die geplanten Analysen sind komplementär zu denen der anderen Verbundpartner und werden einen entscheidenden Beitrag zum Erfolg des Gesamtverbundes leisten.