Verbund

MelBrainSys – Modellbasierte Vorhersage und experimentelle Validierung neuer therapeutischer Interventionen für Melanom-Hirnmetastasen

Es gibt große Fortschritte bei der Behandlung des schwarzen Hautkrebses (malignes Melanom). Jedoch entwickelt die Mehrheit der Patienten Metastasen im Gehirn, die Resistenzen gegen die konventionellen Behandlungsstrategien ausbilden und somit schließlich zum Tode führen. Es wird vermutet, dass eine epigenetische Reprogrammierung von Melanom-Hirnmetastasen bei der Entwicklung dieser Resistenz eine große Rolle spielt. Diese epigenetischen Veränderungen sind aber bisher nicht gut erforscht.

Daher soll die Analyse von Multi-Omics-Daten von patientenspezifischen Melanom-Metastasenpaaren (Hirn vs. Nichthirn) durchgeführt werden, um neue Erkenntnisse über die Entwicklung von Therapieresistenzen der Hirnmetastasen zu gewinnen. Erste Vergleiche bei einer kleinen Kohorte ergaben Unterschiede, die potenziell therapierelevant sein könnten. Jetzt soll ein hoch innovativer, systemmedizinischer Ansatz entwickelt werden, der verschiedene Methoden aus den Bereichen der medizinischen Bioinformatik, Dermatoonkologie, Immunologie und Neuroonkologie synergistisch verknüpft, um neue Biomarkerkandidaten für die Entwicklung hirnspezifischer Therapien zu ermitteln. Die Erkenntnisse sollen experimentell auch im Mausmodell validiert werden und bioinformatorische Vorhersagen überprüfen.

Im e:Med-Verbund MelBrainSys arbeiten vier Arbeitsgruppen der Technischen Universität Dresden und der Universität Heidelberg unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe. Der Verbund leistet so einen wesentlichen Beitrag zu der vom BMBF mit der Fördermaßnahme intendierten Stärkung der Systemmedizin in Deutschland und der Etablierung von jungen Forschenden in der Thematik.

Teilprojekte

In vitro-Validierung essentieller Kandidaten und übergeordneter Signalwege verantwortlich für die Entstehung und Resistenzentwicklung von Melanom-Hirnmetastasen

Förderkennzeichen: 01ZX1913A
Gesamte Fördersumme: 933.869 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Dana Westphal
Adresse: Technische Universität Dresden, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Klinik und Poliklinik für Dermatologie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden

In vitro-Validierung essentieller Kandidaten und übergeordneter Signalwege verantwortlich für die Entstehung und Resistenzentwicklung von Melanom-Hirnmetastasen

Trotz enormer Fortschritte bei der Behandlung von Tumoren des malignen Melanoms, entwickelt die Mehrheit der Patienten Metastasen im Gehirn, die schließlich zum Tode führen. Ziel des Verbundprojektes ist ein besseres Verständnis der Mechanismen, die zur Entstehung und Resistenzentwicklung von Melanommetastasen im Gehirn beitragen. Das Verbundprojekt legt dabei seinen Fokus auf die Untersuchung von epigenetischen Veränderungen in den Hirnmetastasen, die bei Metastasen in anderen Organen nicht vorhanden sind. In einem interdisziplinären Team aus der medizinischen Bioinformatik, Dermatoonkologie, Immunologie und Neuroonkologie sollen neue vielversprechende Biomarker für die Entwicklung hirn-spezifischer Therapien vorausgesagt und experimentell nachgewiesen werden. Im Rahmen des Teilprojektes werden Tumormaterialen und Tumorzelllinien akquiriert und etabliert, die für das eigene und die anderen Teilprojekte verwendet werden. Auffällige Proteine und Biomarker, die im Verbund identifiziert wurden, werden unter Verwendung dieser Zelllinien und Tumormaterialien in funktionellen Assays und präklinischen Studien überprüft und weiter charakterisiert.

Integrative Multi-Omics-Daten-Analysen und modellbasierte Therapieprädiktion für Melanom-Hirnmetastasen

Förderkennzeichen: 01ZX1913B
Gesamte Fördersumme: 727.752 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Michael Seifert
Adresse: Technische Universität Dresden, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Institut für Medizinische Informatik und Biometrie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden

Integrative Multi-Omics-Daten-Analysen und modellbasierte Therapieprädiktion für Melanom-Hirnmetastasen

Die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte bei der Behandlung von metastasierenden Melanomen zeigen bisher nur eine kurzzeitige Verbesserung des Krankheitsbildes bei Hirnmetastasen. Der MelBrainSys-Juniorverbund wird daher einen hoch innovativen, systemmedizinischen Ansatz entwickeln, der verschiedene Techniken aus den Bereichen der medizinischen Bioinformatik, Dermatoonkologie, Immunologie und Neuroonkolgie integriert, um neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Melanom-Hirnmetastasen zu entwickeln. Es kann dabei auf molekulare Daten einer weltweit einzigartigen Kohorte von 20 patientenspezifischen Melanom-Metastase-Paaren (Hirn vs. Nichthirn) zurückgegriffen werden. Es wird die Analyse der Multi-Omics-Daten (Transkriptom, Methylom, DNA-Mutationen) der Melanom-Metastase-Paar-Kohorte durchgeführt, um Driver-Kandidatengene und Schlüsselsignalwege zu identifizieren, die Hirn- von Nichthirnmetastasen unterscheiden und für die Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden können. Methodisch wird dabei auf die Entwicklung von Hidden Markov Modellen für die personalisierte von einzelnen Metastase-Paaren zurückgegriffen und weiterhin einen netzwerkbasierten Ansatz auf Basis von öffentlich verfügbaren Melanom-Omics-Profilen des TCGA (The Cancer Genome Atlas) etabliert. So sollen für einzelne Metastase-Paare und Subgruppen von Metastasen Driver-Kandidatengene identifiziert werden. Darüber hinaus werden die von den Verbundpartnern bereitgestellten validierten Biomarker und phänotypische Charakteristiken von behandelten Melanomzellen genutzt, um einen Algorithmus für die Prädiktion der potenziellen Wirksamkeit von therapeutischen Interventionen für individuelle Hirnmetastasen zu entwickeln. Diese werden in enger Zusammenarbeit mit den Verbundprojektpartnern auf Basis einer retrospektiven Studie und im Rahmen eines Mausmodells validiert.

Charakterisierung der Immunarchitektur und der immunmodulatorischen Fähigkeiten von Melanom-Hirnmetastasen

Förderkennzeichen: 01ZX1913C
Gesamte Fördersumme: 953.808 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Rebekka Wehner
Adresse: Technische Universität Dresden, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Institut für Immunologie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden

Charakterisierung der Immunarchitektur und der immunmodulatorischen Fähigkeiten von Melanom-Hirnmetastasen

Gehirnmetastasen des schwarzen Hautkrebses sind oft tödlich. Dabei können die Infiltration und der Aktivierungszustand von Immunzellen innerhalb von Tumoren und Metastasen entscheidend für das Überleben eines Patienten sein. Kaum etwas ist bekannt über die Immunarchitektur von Hirnmetastasen bei Melanompatienten und ihre Beeinflussung durch therapeutische Interventionen. Daher ist es das Ziel, Immunzellen innerhalb von Melanom-Hirnmetastasen zu charakterisieren. Es werden sowohl Formalin-fixierte und in Paraffin-eingebettete als auch frische Melanom-Metastasen untersucht. Zusätzlich besteht die einzigartige Möglichkeit Metastasen zu analysieren und zu vergleichen, die sich innerhalb und außerhalb des Gehirns eines Patienten entwickelten. Die Ergebnisse werden mit den klinisch-pathologischen Merkmalen der Melanompatienten korreliert, um neue prognostische Marker zu identifizieren. Mittels in vitro-Studien wird die Fähigkeit primärer Zelllinien von Melanom-Hirnmetastasen untersucht, den Phänotyp und die Funktion von Immunzellen zu beeinflussen. Diese Tumorzellen werden darüber hinaus genetisch modifiziert, mit verschiedenen Medikamenten behandelt oder als Hirnmetastasen in Mäusen etabliert. Die Analyse des Einflusses dieser Veränderungen auf die Expression immunologisch relevanter Markermoleküle und die Immunogenität der Tumorzellen sind eine zentrale Fragestellung. Der Juniorverbund ermöglicht die Erhebung dieser Daten in enger Zusammenarbeit mit medizinischer Bioinformatik, Dermatoonkologie und Neuroonkologie. Das Ziel ist die Definition und Validierung eines modell-basierten Algorithmus für die translationale Nutzung systembasierter Vorhersagen, um innovative, effektive und hirnspezifische Therapiestrategien für Melanom-Hirnmetastasen zu identifizieren.

In vivo-Validierung von therapeutischen Kandidaten, die das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasen hemmen

Förderkennzeichen: 01ZX1913D
Gesamte Fördersumme: 876.663 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Matthis Karreman
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg, Neurologische Klinik
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg

In vivo-Validierung von therapeutischen Kandidaten, die das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasen hemmen

Die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom entwickeln Hirnmetastasen, deren Behandlung sich aufgrund der einzigartigen Mikroumgebung des Gehirns bislang sehr schwierig gestaltet. Relevant ist in erster Linie die Behandlungsresistenz von Hirnmetastasen, welche bei Metastasen in anderem Gewebe sehr viel geringer ausgeprägt ist. Das Verbundsprojekt zielt darauf, die wichtigsten genetischen und molekularen Unterschiede zwischen Hirn- und Nicht-Hirnmetastasen durch Analyse von Multi-Omics-Daten zu identifizieren. Die gefundenen Kandidatengene und Schlüsselsignalwege werden auf ihre Rolle bei der Entwicklung von Melanom-Hirnmetastasen und deren Therapieresistenz untersucht. Die Blut-Hirn-Schranke schirmt Hirnmetastasen gegenüber Medikamenten und dem Immunsystem ab. Darüber hinaus können andere Zellen im Gehirn das Wachstum der Melanom-Gehirnmetastasen unterstützen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die Wirkung von zielgerichteten Therapien in vivo zu beobachten und deren Effekte zu validieren. Daher wird ein präklinisches Modell entwickelt mittels dessen das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasen im Maushirn gemessen werden kann. Hierfür wird die in vivo-Mikroskopie durch ein chronisches kranielles Fenster verwendet. Dies erlaubt repetitive Überwachung der Effekte von genetisch-veränderten Kandidatenproteinen und Schlüsselsignalwegen auf die Entwicklung der Gehirnmetastasen. Dieses Modell ermöglicht eine Betrachtung des Wachstums der Hirnmetastasen verschiedener Zelllinien innerhalb der in vitro nicht nachahmbaren Hirn-Mikroumgebung. Die gewonnenen Daten werden für die Validierung neuer Therapien gegen Melanom-Hirnmetastasen verwendet.