Verbund

LeukoSyStem - Einzelzell-Systembiologie von leukämischen Stammzellen in Pathogenese und Therapie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des hämatopoetischen (blutbildenden) Systems im Knochenmark, die durch die Entartung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen entsteht. Sie hat trotz intensiver Chemotherapie eine insgesamt schlechte Prognose. Bei der Entwicklung der AML spielen die schrittweise Anhäufung von Gendefekten (Mutationen), damit assoziierte metabolische Veränderungen und das Mikromilieu im Knochenmark eine herausragende Rolle. Allerdings sind derzeitige Technologien nicht in der Lage, die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge adäquat darzustellen.

Daher wird zunächst das Leukämie Stammzell-Mikromilieu mittels kombinierten Einzelzell- und räumlich aufgelösten Transkriptionsanalysen systematisch kartiert. Weitere Multi-omics Daten wie z. B die Proteinzusammensetzung und metabolische Parameter bei einzelnen Zellen werden mit Hilfe von neuartigen rechnergestützten Verfahren in das Gesamtbild der Erkrankung integriert. Dadurch sollen letztlich Pathogenese- und Resistenzmechanismen der AML identifiziert werden. Die zugrundeliegenden Moleküle und Signalwege können dann idealerweise als therapeutische Zielstrukturen und/oder prognostische Marker dienen.

Im e:Med-Verbund LeukoSyStem arbeiten drei Arbeitsgruppen aus Heidelberg - der HI-STEM gGmbH, des Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie sowie der Universität - unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe. Der Verbund leistet so einen wesentlichen Beitrag zu der vom BMBF mit der Fördermaßnahme intendierten Stärkung der Systemmedizin in Deutschland und der Etablierung von jungen Forschenden in der Thematik.

Teilprojekte

Systemische Kartierung des Leukämie Stammzell-Mikromilieus mittels kombinierten Einzelzell- und räumlich aufgelösten Transkriptomanalysen

Förderkennzeichen: 01ZX1911A
Gesamte Fördersumme: 1.043.886 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2024
Projektleitung: Dr. Simon Haas
Adresse: HI-STEM - Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine gGmbH
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Systemische Kartierung des Leukämie Stammzell-Mikromilieus mittels kombinierten Einzelzell- und räumlich aufgelösten Transkriptomanalysen

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des hämatopoetischen (blutbildenden) Systems im Knochenmark, die durch die Entartung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen entsteht. Bei der Entwicklung dieser Erkrankung spielt das Mikromilieu im Knochenmark eine herausragende Rolle. Allerdings sind derzeitige Technologien nicht in der Lage die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge adäquat darzustellen. Das Ziel dieses Vorhabens ist es, neuartige Einzelzell- und räumlich-aufgelöste Analysemethoden zu entwickeln und mit Hilfe dieser das AML-Mikromilieu zu charakterisieren. Dies soll es ermöglichen, die physiologischen und pathologischen Prozesse der Leukämie in ihrer Gesamtheit auf der systemischen Ebene zu verstehen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen für die Entwicklung prognostischer Biomarker verwendet werden.

Neuartige rechnergestützte Verfahren zur Integration von Einzelzell-MultiOmic Daten

Förderkennzeichen: 01ZX1911C
Gesamte Fördersumme: 477.894 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2024
Projektleitung: Dr. Laleh Haghverdi
Adresse: Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL)
Meyerhofstr. 1
69117 Heidelberg

Neuartige rechnergestützte Verfahren zur Integration von Einzelzell-MultiOmic Daten

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Krebserkrankung des Blutes. Ursächlich sind entartete Stammzellen, die das Blut bilden. Zur Untersuchung können Einzelzelltechnologien, die derzeit die biomedizinische Forschung revolutionieren, herangezogen werden. Die Analyse der vielfältigen dabei generierten Daten schafft jedoch zahlreiche Herausforderungen im Bereich der Bioinformatik und Statistik. Die Verbundpartner werden ausführliche Einzelzellstudien an mehreren Aspekten von AML durchführen. So werden Genexpression, metabolische Eigenschaften und Oberflächenmarkerexpression von einzelnen Krebszellen bestimmt und untersucht, wie die Mikroumgebung und das Immunsystem die Entstehung von Leukämien beeinflusst. Die Integration und Abgleich dieser Daten a) zwischen Patienten und b) zwischen verschiedenen Messmodalitäten ist derzeit eine große Herausforderung. Das Ziel ist es daher, statistische und bioinformatische Tools für die Analyse solcher Daten zu entwickeln. Diese bioinformatischen Analysemethoden werden auch über den Juniorverbund hinaus wertvoll für das rasch wachsende Feld der Einzelzellgenomik sein.

Multi-omics von leukämischen Stammzellen auf Einzelzellebene zur Identifizierung von Pathogenese- und Therapieresistenzmechanismen bei Akuter Myeloischer Leukämie

Förderkennzeichen: 01ZX1911D
Gesamte Fördersumme: 1.292.177 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2024
Projektleitung: Dr. Simon Raffel
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik, Innere Medizin V, Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Multi-omics von leukämischen Stammzellen auf Einzelzellebene zur Identifizierung von Pathogenese- und Therapieresistenzmechanismen bei Akuter Myeloischer Leukämie

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Blutkrebserkrankung mit schlechter Prognose. Durch klassische Chemotherapie lässt sich zwar in der Mehrzahl der Patienten eine Remission erzielen, allerdings sind Rückfälle sehr häufig und bilden die Haupttodesursache von Patienten mit AML. Rückfälle werden verursacht durch Chemotherapie-resistente Leukämiestammzellen (LSC). Um die Prognose von Patienten mit AML signifikant zu verbessern, ist es daher notwendig, gezielte Therapien gegen LSC zu entwickeln. LSCs sind sehr selten und mit konventionellen Methoden nicht von gesunden Blutstammzellen (HSCs) und reiferen Krebszellen (sogenannten Blasten) zu trennen. LSCs, HSCs und Blasten lassen sich nur eindeutig unterscheiden, wenn man sowohl das Genom als auch das Transkriptom (d.h. die Genaktivität) von einzelnen Zellen kennt: LSCs und reife Krebszellen weisen mutierte Genome auf, was sie von gesunden Zellen unterscheidet. Andererseits aktivieren reife Krebszellen Gene, die üblicherweise nur in reifen Blut- und Immunzellen eine Rolle spielen, wohingegen LSCs und HSCs Gene aktivieren, die der Erhaltung von Stammzelleigenschaften dienen. Somit lassen sich durch kombinierte Genom- und Transkriptomanalysen einzelner Zellen gesunde Blutstammzellen, Leukämie- Stammzellen und diverse reife Zelltypen eindeutig unterscheiden. Darüber hinaus haben LSCs, HSCs und Blasten charakteristische metabolische Eigenschaften. Ziel dieses Vorhabens ist es daher, durch die Analyse von Mutationen, Genaktivität, Metabolismus und Resistenzverhalten auf Einzelzellebene LSC-spezifische Oberflächenmarker, Gene und metabolische Eigenschaften zu identifizieren. So identifizierte mögliche therapeutische Zielstrukturen werden in großen Patientenkohorten validiert und können in Zukunft helfen, die Therapie von Patienten mit AML zu verbessern.