Verbund

PeriNAA - Integrative Analyse des peripheren N-Acetylaspartatstoffwechsels

Teilprojekte

Datengetriebene mechanistische Modellierung des N-Acetylaspartatstoffwechsels

Förderkennzeichen: 01ZX1916A
Gesamte Fördersumme: 926.487 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Daniel Weindl
Adresse: Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) - Institute of Computational Biology (ICB)
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg

Datengetriebene mechanistische Modellierung des N-Acetylaspartatstoffwechsels

Canavan disease (CD) ist eine Stoffwechselerkrankung, deren schlimmste Folge die Degeneration von Nerven und Gehirn ist. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Aspartoacylase der zu einer krankhaften Anreicherung von N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn führt. Die genaue physiologische Rolle von NAA ist bisher nur wenig verstanden, jedoch mehren sich die Hinweise, dass NAA auch im Stoffwechsel des weiteren Körpers eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt. Dieses Teilprojekt soll ein mechanistisches Verständnis der Funktion des NAA-Stoffwechsels im zellulären Stoffwechsel und in Signalprozessen liefern. Hierzu werden dynamische Computermodelle zur Simulation des zellulären Stoffwechsels entwickelt, die erlauben, Daten der Verbundpartner zu integrieren und zu analysieren. So werden Daten aus gerichteten und ungerichteten Isotopen-gestützten Metabolomikmethoden, sowie RNA-Sequenzen von genetisch veränderten Zelllinien, primären Zellen, Geweben von Canavan-Mausmodellen sowie Bioproben von Canavan-Patienten untersucht. Basierend auf diesen Daten wird das Computermodell mittels effizienter Verfahren parametrisiert, um Vorhersagen über Metabolitkonzentrationen und Stoffwechselflüsse treffen zu können. Diese Vorhersagen werden von den Verbundpartnern experimentell getestet und das Computermodell, sowie das Verständnis des NAA-Stoffwechsels iterativ verbessert. Ausgehend von Daten die unsere Verbundpartner von Patientenfibroblasten erheben, werden wir patientenspezifische Computermodelle generieren, um die Übertragbarkeit der zuvor anhand von Krebszelllinien gewonnen Ergebnisse zu testen, sowie um patientenspezifische Phänotypen zu erklären. Bestenfalls werden Hinweise auf neue Therapieansätze für Morbus Canavan erhalten.

(Patho)-Metabolismus von N-Acetylaspartat

Förderkennzeichen: 01ZX1916B
Gesamte Fördersumme: 1.000.959 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Andre Wegner
Adresse: Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig - Fakultät 2 - Lebenswissenschaften - Institut für Biochemie und Biotechnologie - Abteilung Bioinformatik und Biochemie
Rebenring 56
38106 Braunschweig

(Patho)-Metabolismus von N-Acetylaspartat

Canavan disease (CD) ist eine Stoffwechselerkrankung, deren schlimmste Folge die Degeneration von Nerven und Gehirn ist. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Aspartoacylase der zu einer krankhaften Anreicherung von N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn führt. Bis heute sind die genauen Krankheitsmechanismen nur wenig verstanden und die Krankheit gilt als unheilbar. NAA ist ein Aminosäurederivat, von dem bekannt ist, dass es im Gehirn von Wirbeltieren in hohen Konzentrationen vorhanden ist. Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass NAA ausschließlich im Gehirn produziert wird. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass NAA und sein biosynthetisches Enzym NAT8L in verschiedenen Krebsarten, braunen Adipozyten und Zellen des Immunsystems vorhanden sind. Die physiologische Rolle von NAA im Gehirn sowie im peripheren Gewebe ist jedoch wenig verstanden. Die Grundidee dieses Teilprojektes basiert auf der Tatsache, dass Krebszellen oft evolutionär konservierte zelluläre Mechanismen zweckentfremden. Daher könnte die Rolle von NAA in Krebszellen der Rolle im Gehirn ähnlich sein. Aus diesem Grund wird, zunächst der Zellstoffwechsel von genetisch veränderten Krebszelllinien untersucht und anschließend die Ergebnisse auf von Canavan- Mausmodellen und Canavan-Patienten abgeleitete Zellen übertragen. Dazu werden hochmoderne massenspektrometrische Techniken in Kombination mit effizienten rechnergestützten Analyseverfahren verwendet. Dieses Teilprojekt zielt insbesondere darauf ab, (1) die physiologische Rolle von NAA und NAT8L in Krebszellen zu verstehen (2), die Daten bereitzustellen, um ein mechanistisches Modell des NAA-Metabolismus zu entwickeln (3), den Einfluss von NAA auf den Metabolismus peripherer Organe von CD-Mausmodellen zu ermitteln und festzustellen, ob diese möglicherweise zur CD-Pathologie beitragen können (4), metabolische Änderungen in Proben von CD-Patienten zu ermitteln (5) in silico Modellvorhersagen von Verbundpartnern zu verifizieren.

Klinische und metabolische Manifestationen von Morbus Canavan

Förderkennzeichen: 01ZX1916C
Gesamte Fördersumme: 888.754 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Annette Bley
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf - Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Martinistr. 52
20251 Hamburg

Klinische und metabolische Manifestationen von Morbus Canavan

Canavan disease (CD) ist eine Stoffwechselerkrankung, deren schlimmste Folge die Degeneration von Nerven und Gehirn ist. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Aspartoacylase der zu einer krankhaften Anreicherung von N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn führt. Die genaue physiologische Rolle von NAA ist bisher nur wenig verstanden, jedoch mehren sich die Hinweise, dass NAA auch im Stoffwechsel des weiteren Körpers eine nicht zu vernachlässigende Rolle spielt. Es soll mit Hilfe der gezielten retrospektiven und prospektiven Erhebung außerneurologischer Befunde das Wissen über klinische Manifestationen und den Pathomechanismus der CD erweitert werden. Hamburg studiert seit dem Jahr 2011 die Krankheitsverläufe von Canavan-Kindern, zuletzt in Kooperation mit der Harvard University und der NYU, USA. Der Fokus lag bislang stets auf den schwerwiegenden neurologischen Symptomen oder deren Folgeerscheinungen. Nach Rekrutierung und Einwilligung der Patienten bzw. deren Sorgeberechtigter sollen klinische, apparative und laborchemische Befunde systematisch in der Hamburger CD-Datenbank gespeichert, ausgewertet und an die Verbund-Forschungs-Partner weitergeleitet werden. Hierzu gehören beispielsweise die Speicherung und Analyse organischer Säuren im Urin, bei Blutkontrollen erhobene Befunde oder apparative Befunde wie etwa bei Ultraschalluntersuchungen der inneren Organe. Wenn trotz der Seltenheit durchgeführter MRT-Bilder und MR-Spektroskopischer Daten ausreichend CD-Patienten-Daten zusammenkommen, werden diese ausgewertet mit dem Ziel, einen neuroradiologischen Score zu entwickeln. Wesentlicher Bestandteil dieses Verbundforschungsprojektes ist die Weitergabe der erhobenen Daten. Zudem werden Patienten-Fibroblasten an die Verbundpartner geschickt, welche damit weitere Untersuchungen und Auswertungen betreiben. Die in diesem Projekt zu entwickelnden Canavan-spezifischen Scores sollen zur Bewertung zukünftiger Therapiestudien dienen.