Teilprojekt eines Verbundes

Multi-omics von leukämischen Stammzellen auf Einzelzellebene zur Identifizierung von Pathogenese- und Therapieresistenzmechanismen bei Akuter Myeloischer Leukämie

Förderkennzeichen: 01ZX1911D
Fördersumme: 1.292.177 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2024
Projektleitung: Dr. Simon Raffel
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik, Innere Medizin V, Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Blutkrebserkrankung mit schlechter Prognose. Durch klassische Chemotherapie lässt sich zwar in der Mehrzahl der Patienten eine Remission erzielen, allerdings sind Rückfälle sehr häufig und bilden die Haupttodesursache von Patienten mit AML. Rückfälle werden verursacht durch Chemotherapie-resistente Leukämiestammzellen (LSC). Um die Prognose von Patienten mit AML signifikant zu verbessern, ist es daher notwendig, gezielte Therapien gegen LSC zu entwickeln. LSCs sind sehr selten und mit konventionellen Methoden nicht von gesunden Blutstammzellen (HSCs) und reiferen Krebszellen (sogenannten Blasten) zu trennen. LSCs, HSCs und Blasten lassen sich nur eindeutig unterscheiden, wenn man sowohl das Genom als auch das Transkriptom (d.h. die Genaktivität) von einzelnen Zellen kennt: LSCs und reife Krebszellen weisen mutierte Genome auf, was sie von gesunden Zellen unterscheidet. Andererseits aktivieren reife Krebszellen Gene, die üblicherweise nur in reifen Blut- und Immunzellen eine Rolle spielen, wohingegen LSCs und HSCs Gene aktivieren, die der Erhaltung von Stammzelleigenschaften dienen. Somit lassen sich durch kombinierte Genom- und Transkriptomanalysen einzelner Zellen gesunde Blutstammzellen, Leukämie- Stammzellen und diverse reife Zelltypen eindeutig unterscheiden. Darüber hinaus haben LSCs, HSCs und Blasten charakteristische metabolische Eigenschaften. Ziel dieses Vorhabens ist es daher, durch die Analyse von Mutationen, Genaktivität, Metabolismus und Resistenzverhalten auf Einzelzellebene LSC-spezifische Oberflächenmarker, Gene und metabolische Eigenschaften zu identifizieren. So identifizierte mögliche therapeutische Zielstrukturen werden in großen Patientenkohorten validiert und können in Zukunft helfen, die Therapie von Patienten mit AML zu verbessern.