Teilprojekt eines Verbundes

(Patho)-Metabolismus von N-Acetylaspartat

Förderkennzeichen: 01ZX1916B
Fördersumme: 1.000.959 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2024
Projektleitung: Dr. Andre Wegner
Adresse: Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig - Fakultät 2 - Lebenswissenschaften - Institut für Biochemie und Biotechnologie - Abteilung Bioinformatik und Biochemie
Rebenring 56
38106 Braunschweig

Canavan disease (CD) ist eine Stoffwechselerkrankung, deren schlimmste Folge die Degeneration von Nerven und Gehirn ist. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Aspartoacylase der zu einer krankhaften Anreicherung von N-Acetylaspartat (NAA) im Gehirn führt. Bis heute sind die genauen Krankheitsmechanismen nur wenig verstanden und die Krankheit gilt als unheilbar. NAA ist ein Aminosäurederivat, von dem bekannt ist, dass es im Gehirn von Wirbeltieren in hohen Konzentrationen vorhanden ist. Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass NAA ausschließlich im Gehirn produziert wird. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass NAA und sein biosynthetisches Enzym NAT8L in verschiedenen Krebsarten, braunen Adipozyten und Zellen des Immunsystems vorhanden sind. Die physiologische Rolle von NAA im Gehirn sowie im peripheren Gewebe ist jedoch wenig verstanden. Die Grundidee dieses Teilprojektes basiert auf der Tatsache, dass Krebszellen oft evolutionär konservierte zelluläre Mechanismen zweckentfremden. Daher könnte die Rolle von NAA in Krebszellen der Rolle im Gehirn ähnlich sein. Aus diesem Grund wird, zunächst der Zellstoffwechsel von genetisch veränderten Krebszelllinien untersucht und anschließend die Ergebnisse auf von Canavan- Mausmodellen und Canavan-Patienten abgeleitete Zellen übertragen. Dazu werden hochmoderne massenspektrometrische Techniken in Kombination mit effizienten rechnergestützten Analyseverfahren verwendet. Dieses Teilprojekt zielt insbesondere darauf ab, (1) die physiologische Rolle von NAA und NAT8L in Krebszellen zu verstehen (2), die Daten bereitzustellen, um ein mechanistisches Modell des NAA-Metabolismus zu entwickeln (3), den Einfluss von NAA auf den Metabolismus peripherer Organe von CD-Mausmodellen zu ermitteln und festzustellen, ob diese möglicherweise zur CD-Pathologie beitragen können (4), metabolische Änderungen in Proben von CD-Patienten zu ermitteln (5) in silico Modellvorhersagen von Verbundpartnern zu verifizieren.