Verbund

DECODE

Verschiedene Hirnentwicklungsstörungen wie die Autismus-Spektrum-Störung (ASS) oder die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) haben erbliche Komponenten. Genetische Untersuchungen legen nahe, dass das CDH13-Gen bei Hirnentwicklungsstörungen und psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielt. Das entsprechende Protein Cadherin-13 wird vorwiegend an der Kontaktstelle zwischen den Nervenzellen, den sogenannten Synapsen, gebildet. Kürzlich wurden seltene Mutationen am Cadherin-13-Gen im ASS-Tiermodell nachgewiesen. Ziel dieses Vorhabens ist es, das synaptische Protein Cadherin-13 zu untersuchen und seine mögliche Rolle bei Entwicklungsstörungen des Gehirns zu entschlüsseln.

Im Verbund „DECODE!“ werden Tiermodelle entwickelt, um die Funktion von CDH13 in bestimmten Nervenzellgruppen, die im Zusammenhang mit ASS stehen, zu untersuchen. Darüber hinaus wird die CDH13-Dysfunktion in kultivierten Nervenzellen von ASS-Patientinnen und -Patienten charakterisiert. Die Nervenzellkulturen werden aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) hergestellt. Die Forschungsgruppen des Verbundes gehen davon aus, dass ein Mangel an CDH13 zu spezifischen Veränderungen im Gehirn führt. Die Ergebnisse des Projektes sollen helfen, die Beziehung zwischen der Entwicklung des Nervensystems und neurologischen und psychischen Störungen besser zu verstehen und zielgerichtetere Behandlungen zu entwickeln.

Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst jeweils eine Forschungsgruppe aus den Niederlanden, Kanada, Frankreich und Deutschland. Die Universität Würzburg trägt maßgeblich zur Entwicklung der Mausmodelle bei und wirkt bei der Charakterisierung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen mit.

Teilprojekte

Cadherin 13-Funktion im cortico-cerebellären Netzwerk bei Neuroentwicklungsstörungen

Förderkennzeichen: 01EW1902
Gesamte Fördersumme: 29.652.504 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Klaus-Peter Lesch
Adresse: Universitätsklinikum Würzburg - Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Margarete-Höppel-Platz 1
97080 Würzburg

Cadherin 13-Funktion im cortico-cerebellären Netzwerk bei Neuroentwicklungsstörungen

Neuroentwicklungsstörungen, insbesondere Autismus (ASD)-, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivität- (ADHS)- und Abhängigkeits-Erkrankungen sowie (komorbide) Depression, gehören zu den häufigsten Faktoren, die zur Krankheitsbelastung beitragen. Maladaptive Wahrnehmung und Verhalten erhöhen das Risiko für diese Störungen. Obwohl beträchtliche Forschungsanstrengungen unternommen werden, gibt es wenig Arbeiten, die die zugrunde liegenden Merkmale wie Aufmerksamkeit, Impulsivität, Emotionsregulation und soziale Wahrnehmung, untersuchen. Die Fortschritte in der Humangenetik haben zur Identifizierung von Hunderten von Genen geführt, die mit ASD- und ADHS-ähnlichen Verhaltensweisen assoziiert sind, einschließlich einer wachsenden Anzahl von Genen, die für synaptische Proteine kodieren. Insbesondere Variationen im Cadherin-13 (CDH13)-Gen wurden mit verschiedenen Neuroentwicklungsstörungen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Kürzlich wurden seltene De novo- und ererbte Deletionen am CDH13-Locus mit ASD in Verbindung gebracht, was die klinische Relevanz von Mutationen mit Funktionsverlust bei CDH13 anzeigt. Frühere Arbeiten der Partner von DECODE! haben gezeigt, dass CDH13 vorwiegend an der Neuronenschnittstelle, den sogenannten Synapsen, exprimiert wird. In diesem Teilprojekt von DECODE! werden Mausmodelle entwickelt, um die Funktion von CDH13 in bestimmten Subpopulationen von Neuronen zu untersuchen, die am Verhalten im Zusammenhang mit ASD beteiligt sind. Darüber hinaus wird das Potenzial von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) genutzt, um die CDH13-Dysfunktion in von iPSC abgeleiteten kultivierten Neuronen von Patienten zu charakterisieren. Das schließlich im Verbund erarbeitete Verständnis spezifischer Veränderungen, die durch eine CDH13-Defizienz in Maus- und Humanmodellen verursacht werden, soll helfen, eine gezielte Behandlung dieser Erkrankungen für die Präzisionsmedizin zu entwickeln.