Verbund

PSYBIAS - Ein neuartiges Paradigma für eine effektive und sichere Behandlung von Schizophrenie

Schizophrenie (SZ) ist eine schwere neuropsychiatrische Erkrankung, die etwa ein bis zwei Prozent der globalen Bevölkerung betrifft. Die Ursachen, die zur Entstehung der Erkrankung führen, sind bislang nicht ausreichend bekannt. Zur Behandlung von SZ stehen unter anderem unterschiedliche antipsychotische Medikamente zur Verfügung. Die am häufigsten eingesetzten Medikamente hemmen zumeist den Serotonin-2A-Rezeptor (5-HT2AR). Dieser Rezeptor ist in die Kontrolle von Stimmung, Emotion und Kognition involviert. Da dieser Rezeptor Teil verschiedener Signalwege ist, kann dessen Hemmung vielfältige Nebenwirkungen bei Patienten auslösen. Eine gezieltere medikamentöse Behandlung, die nur Symptom-relevante Signalwege beeinflusst, wäre demnach nicht nur effektiver bei der Behandlung von SZ, sondern könnte auch Nebenwirkungen deutlich reduzieren. Es besteht daher ein klarer Bedarf die existierenden Therapien zu verbessern.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des PSYBIAS-Projektes haben es sich zum Ziel gemacht, die medikamentöse Behandlung von SZ zu verbessern. Sie untersuchen deshalb in einer multidisziplinären Studie, welche 5-HT2AR-induzierten Signalwege SZ-ähnliche Symptome hervorrufen können. Die so erhaltenen Informationen sollen dazu genutzt werden, neuartige Medikamente zu entwickeln, die zielgerichtet nur diese Signalwege hemmen.

Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst jeweils eine Forschungsgruppe aus Spanien, Kanada und Deutschland. Die Philipps-Universität Marburg trägt maßgeblich zur Suche nach Wirkstoffkandidaten sowie deren Charakterisierung bei.

Teilprojekte

(Ant)agonisten mit Bias und einem charakteristischen polypharmakologischen Profil

Förderkennzeichen: 01EW1909
Gesamte Fördersumme: 288.140 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Peter Kolb
Adresse: Philipps-Universität Marburg, Fachbereich Pharmazie, Institut für Pharmazeutische Chemie
Marbacher Weg 6
35037 Marburg

(Ant)agonisten mit Bias und einem charakteristischen polypharmakologischen Profil

Schizophrenie (SZ) ist eine schwere Krankheit, deren Ätiologie schwer fassbar ist. Die meisten Patienten die eine antipsychotische Behandlung erhalten, leiden an verschiedenen Nebenwirkungen. Es besteht ein klarer Bedarf an der Verbesserung der derzeitigen Therapien, was wahrscheinlich einen Paradigmenwechsel bei der Entdeckung antipsychotischer Medikamente erfordert. Ein prominentes Mitglied der antipsychotischen Wirkstofftargets ist der Serotonin-2A-Rezeptor (5-HT2AR). Dieser Rezeptor signalisiert über mindestens drei verschiedene Wege, aber deren spezifischer Beitrag zu SZ-ähnlichen Symptomen ist nicht klar. Im Rahmen des PSYBIAS-Projekts wird ein Rahmen für eine verbesserte SZ-Behandlung entwickelt werden, der die derzeitigen Hindernisse auf verschiedenen Ebenen der Arzneimittelwirkung (molekular, in vitro und in vivo) beseitigt. Zu diesem Hauptziel wird eine multidisziplinäre Studie mit den folgenden spezifischen Zielen durchgeführt: 1) die Untersuchung der Auswirkungen von 5-HT2AR-induzierten Signalwegen auf die verschiedenen SZ-ähnlichen Symptome mit Hilfe neuartiger Sondenmoleküle. 2) Die Übersetzung der erhaltenen Informationen in wirkgenaue, nur SZ-assoziierte Signalwege ansprechenden 5-HT2AR (Ant)Agonisten mit charakterisierten polypharmakologischen Profilen. Der Projektteil der Philipps-Universität Marburg hat folgende Ziele: 1) die Identifizierung von Sondenmolekülen, mit denen die funktionelle Selektivität am 5-HT2AR weiter untersucht werden kann; 2) die in silico-Identifizierung und Optimierung von leitstruktur- und wirkstoffähnlichen Ligandenkandidaten mit einem maßgeschneiderten 5-HT2AR-Signalisierungsprofil; 3) die computergestützte Generierung von Bindungsmodi dreier zugelassener Arzneistoffe und der Charakterisierung des Bindungsprofils durch Molekulardynamiksimulationen.