Verbund

TAO2PATHY

Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) äußern sich durch Verhaltensauffälligkeiten sowie durch soziale, sprachliche, kognitive und motorische Beeinträchtigungen. Eine genetische Ursache wird für viele Formen von ASS diskutiert. Es ist jedoch bislang weitgehend ungeklärt, welche Rolle die Gene im Einzelnen bei der Entstehung und dem Verlauf der Erkrankungen spielen.

Eine seltene Form der ASS wird durch eine Mutation in der chromosomalen 16p11.2-Region verursacht. Es wurde mehrfach nachgewiesen, dass unter anderem ein bestimmtes Gen dieser Region, TAOK2, bei dieser Form der ASS mutiert vorliegt. Die Mutation steht mit Veränderungen in den Synapsen und mit einer verringerten Signalweiterleitung in Zusammenhang. Im Tiermodell haben diese Veränderungen der Synapsen zu autismus-ähnlichen Verhaltensweisen geführt. Dies legt eine wichtige Rolle für TAOK2 nahe, der genaue Mechanismus ist jedoch noch unbekannt.

Der internationale Forschungsverbund TAOP2PATHY wird untersuchen, ob TAOK2 ein molekularer Knotenpunkt ist, der entsprechende neuronale Funktionen reguliert. Ziel ist es, neue therapeutische Ansätze für ASS zu identifizieren, die auf den TAOK2-Signalpfad abzielen. Dies könnte den Weg für zukünftige Therapien ebnen, die verschiedene genetische Formen von ASS verbindet und somit eine Behandlung mit demselben Medikament ermöglichen würde.

Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst zwei Forschungsgruppen aus Deutschland und aus Kanada, sowie eine Gruppe Belgien. Das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf koordiniert das Verbundprojekt und trägt zu genetischen Arbeiten im Fliegen- und Mausmodell bei.

Teilprojekte

TAO2PATHY - die TAO2 Kinase als wichtiger Effektor des Autismus-assoziierten 16p11.2-Lokus und zentraler Regulator eines Autismus-relevanten synaptischen Netzwerkes

Förderkennzeichen: 01EW1910
Gesamte Fördersumme: 29.931.302 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Froylan Calderon de Anda
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf - Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH)
Falkenried 94
20251 Hamburg

TAO2PATHY - die TAO2 Kinase als wichtiger Effektor des Autismus-assoziierten 16p11.2-Lokus und zentraler Regulator eines Autismus-relevanten synaptischen Netzwerkes

Mikrodeletionen des genomischen 16p11.2-Lokus sind ursächlich verantwortlich für ~1% der mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS-) diagnostizierten Personen. Eines der Gene in der 16p11.2-Region ist TAOK2, eine STE20-ähnliche Kinase. Es konnten de novo und vererbte TAOK2-Mutationen in ASS-Patienten identifiziert und gezeigt werden, dass TAOK2-Mutationen zu veränderter Synapsenbildung und einer reduzierten glutamatergen Neurotransmission führen. Zudem weisen Taok2 KO-Mäuse Verhaltensauffälligkeiten auf, einschließlich sozialer Defizite und verstärkten stereotypischen Verhaltungsweisen, vergleichbar mit anderen Mausmodellen für ASS (z.B. KCTD, MAPK3 oder Shank). Während diese Ergebnisse nahelegen, dass ASS vererbbare, entwicklungsabhängige Synaptopathien sind, die die Entwicklung von neuronalen Dendriten, die Synaptogenese, die Konnektivität und das exzitatorische / hemmende Gleichgewicht beeinflussen, ist weiterhin unklar, wie betroffene synaptische Proteine miteinander interagieren können und synergistisch zu strukturellen und funktionellen Defiziten und Verhaltensauffälligkeiten beitragen können. Für TAOK2 konnte bereits gezeigt werden, dass es mehrere synaptische Proteine, die an ASS beteiligt sind, beeinflusst, einschließlich MyoVa und Shank. Dies deutet auf eine zentrale Funktion dieses Proteins bei der Regulierung von synaptischen Funktionen über verwandte ASS-assoziierte Effektoren hin. Die Hypothese, dass TAOK2 ein Haupteffektor des Autismus-assoziierten 16p11.2-Lokus und zentraler Regulator eines ASS-assoziierten synaptischen Netzwerks ist, wird überprüft. Dieses Netzwerk übermittelt konvergente, voneinander abhängige Signale, die für die Stabilität und Konnektivität der Synapsen erforderlich sind. Die Identifizierung eines TAOK2-regulierten synaptischen Netzwerks in ASS könnte den Weg für zukünftige Therapien ebnen, die 16p11.2 Deletionen und andere genetische Formen von ASS verbindet, und eine Behandlung mit demselben Medikament ermöglichen würde.