Chronisch entzündliche Erkrankungen des muskuloskelettalen Systems (IMDs) besitzen Überlappungen und Gemeinsamkeiten. Sie zeigen auf der anderen Seite oft eine ausgeprägte Organspezifität. Neuere Daten legen nahe, dass das lokale Bindegewebe eine zentrale Rolle spielt. So kann die rheumatoide Arthritis verschiedene Organe befallen, betrifft jedoch in erster Linie die Gelenke. Andere IMIDs, können ebenfalls Gelenke befallen und zeigen oft ähnliche Zytokinprofile und Veränderungen des Immunsystems. Sie betreffen jedoch primär das interstitielle Gewebe innerer Organe oder der Haut. Die der Gewebespezifität von IMDs zugrunde liegenden Mechanismen sowie die Rolle des lokalen Mesenchyms sind nur unzureichend verstanden. Daher zielen die meisten Therapien auf gemeinsame Signalwege von Entzündung, Infektion bzw. Immunität ab. Während einige von ihnen erfolgreich etabliert werden konnten und auch in anderen IMDs eingesetzt werden, ist diese Strategie in ihrem Erfolg sehr unterschiedlich. Gleichzeitig erfordern die sozioökonomischen Belastungen, die aus IMDs erwachsen, neue innovative Therapieansätze, die über eine Entzündungshemmung bzw. Immunmodulation hinausgehen. Der Verbund MESINFLAME wird neue präklinische Strategien unter Einbeziehung des lokalen Mesenchyms als Zielstruktur erforschen und validieren. Die Universität Münster ist vor allem in die Teilprojekte 1, 4 und 7 eingebunden. In diesen wird ein Beitrag zur Entwicklung und Erforschung diagnostischer und prognostischer Marker sowie von Strategien zur Beeinflussung des lokalen Mesenchyms geleistet.

In dem Vorhaben werden zwei verschiedene Aspekte im Zusammenhang mit entzündungsbedingtem Knochenverlust untersucht. Zum einen bei bakteriellen Infektionen, zum anderen bei entzündlichen Prozessen, die zum Umbau der Gelenkhaut führen. Bei Knocheninfektionen, die durch Bakterien ausgelöst werden, dringen diese in den Knochen ein. Sie können mit dem lokalen Mesenchym wie Osteoblasten, Osteozyten und Fibroblasten direkt wechselwirken und es schädigen. Es kann aber aber auch eine gewebespezifische entzündliche Wirtsantwort ausgelöst werden, die das Knochengewebe zerstört. Im Vorhaben werden jetzt die Bakterien-Wirts-Interaktionen in verschiedenen Knochenzellen (Osteoblasten, Osteozyten, Fibroblasten) untersucht. In einem Infektionsmodell mit Staphylococcus aureus, dem häufigsten Erreger der Osteomyelitis, und Porphyromonas gingivalis, einem Haupterreger der Parodontitis, als Modellsysteme für bakteriell bedingten Knochenverlust, werden die zugrundeliegenden Mechanismen untersucht. In Langzeitinfektionsmodellen werden außerdem die Persistenzstrategien von bakteriellen Pathogenen betrachtet. Inwieweit durch die Ernährung (Stichwort Fettsäuren) der bakteriell induzierte Knochenschwund vermindert werden kann, wird auch untersucht. Der zweite Aspekt betrifft den Einfluss der Fibroblasten. Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) sind beispielsweise die Fibroblasten der Gelenkhaut permanent aktiviert und destruktiv im Gegensatz zu den Fibroblasten aus akut entzündeten Gelenkarealen aus tieferen Schichten des Gelenks. In diesem Teilprojekt wird daher untersucht, wie das Mikromilieu den aggressiven Phänotyp der Fibroblasten beeinflusst und wie der aggressive Phänotyp über microRNAs verändert werden kann. Um relevante, modifizierende Signale zu identifizieren, werden insbesondere die drei Einflussfaktoren des Mikromilieus untersucht: das Gefäßsystem, die Extrazellulärmatrix und das adaptive Immunsystem.

Die Systemische Sklerose (SSc) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung. Sie gehört zu den Erkrankungen des muskuloskelettalen Systems und betrifft hauptsächlich das Bindegewebe. Charakteristisch für die SSc ist das Auftreten von Auto-Antikörpern und von Fibrosen, einer krankhaften Vermehrung von Bindegewebe in den betroffenen Organen. Auto-Antikörper spielen bei der SSc und speziell bei entzündlich-fibrotischen Prozessen eine wichtige Rolle. Bei Patienten mit SSc korreliert die Menge an diesen Antikörpern, genauer gesagt die sogenannten GPCR-Antikörper (GPCR-AK) im Blut mit der Schwere des Krankheitsverlaufs. Daneben spielen auch extrazelluläre Vesikel (EV) eine spezielle Rolle. Bei SSc-Patienten finden sich erhöhte Mengen an EVs im Blutplasma. Interessanterweise kommen die Zielstrukturen, gegen die sich die GPCR-AK richten, nicht nur auf Gewebezellen, sondern auch auf EVs vor. In diesem Projekt werden mögliche Wechselwirkungen zwischen EVs und GPCR-AK von SSc-Patienten genauer beleuchtet. Das Vorhandensein von GPCR auf verschiedene EV-Subpopulationen wird mit der klinischen Ausprägung der SSc korreliert. Des Weiteren wird der Effekt der Interaktion von EVs mit GPCR-AK auf Immun- und Bindegewebszellen untersucht. Wie GPCR-AK und EVs die Wanderung und Funktion von Immun- und Gewebezellen beeinflussen, wird in Mausmodellen untersucht.

Zu den entzündlichen muskuloskelettalen Erkrankungen gehört auch die systemische Sklerose (SSc). Sie ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Einwanderung von Immunzellen und anschließende Entzündungs- und Umbauprozesse in verschiedenen Geweben und Organen (z. B. Haut, Lunge) gekennzeichnet ist. Autoantikörper gegen sogenannte G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR-AK) und membranumschlossene Bläschen, die extrazellulären Vesikel (EV), scheinen bei der Gewebsentzündung eine Rolle zu spielen und stellen damit neue Therapieziele dar. In Mausmodellen und in Blut- und Gewebeproben von Patienten mit SSc bzw. gesunden Kontrollpersonen werden die Wechselwirkungen von GPCR-AK und EV, sowie ihre Effekte auf die Wanderung und Funktion von Immun- und Gewebezellen untersucht. Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist ebenfalls eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die vorwiegend kleinen Blutgefäße betrifft. Die GPA kann heute zwar medikamentös kontrolliert, aber nicht geheilt werden. Jetzt sollen mesenchymale Stammzellen als neue Behandlungsstrategie sowohl durch Zell-basierte Experimente als auch in Mausmodellen erprobt werden. Dabei sollen die Stammzellen zum einen das gestörte Gleichgewicht anti-entzündlicher und entzündlicher Botenstoffe wiederherstellen. Andererseits sollen die Stammzellen einen regulierenden Einfluss auf gewebsschädigende Zellen ausüben, um so die Entzündung und die damit einhergehende Gewebszerstörung abzuschwächen. Dies würde eine neue Therapiealternative zu bisherigen zum Teil zellschädigenden Behandlungsstrategien für die GPA darstellen.

Fibroblasten spielen eine zentrale Rolle bei den entzündlichen Prozessen und dem Umbau der extrazellulären Matrix bei entzündlichen muskuloskelettalen Erkrankungen (EME). Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) sind die Fibroblasten der Gelenkhaut insbesondere im angrenzenden Bereich zur Synovialflüssigkeit permanent aktiviert und destruktiv. Dies unterscheidet bei der RA die Fibroblasten aus akut entzündeten Gelenkarealen von den Fibroblasten aus tieferen Schichten des Gelenks. Es gibt Hinweise darauf, dass das lokale Mikromilieu zu den veränderten, prodestruktiven Funktionen der Fibroblasten beiträgt, nicht nur bei den verschiedenen EME sondern bei der RA auch lokal im betroffenen Gewebe, z. B. dem Gelenk. Epigenetische Veränderungen sind für die permanente Aktivierung der synovialen Fibroblasten in der RA mit verantwortlich. Jetzt wird untersucht wie 1) das Mikromilieu den aggressiven Phänotyp der Fibroblasten beeinflusst und 2) wie der aggressive Phänotyp durch microRNAs verändert werden kann. Um relevante, modifizierende Signale zu identifizieren, werden insbesondere drei Einflussfaktoren des Mikromilieus untersucht: Das Gefäßsystem, die Extrazellulärmatrix und das adaptive Immunsystem.