Verbund

PMG-AD - Ein personalisierter medizinischer Ansatz für neue Mikroglia-assoziierte genetische Varianten in der Alzheimer-Krankheit

Demenzerkrankungen gehen mit schwerwiegenden Beeinträchtigungen für die Betroffenen und deren Angehörige einher. Die Mehrzahl aller diagnostizierten Demenzen wird durch die Alzheimer Erkrankung verursacht. Neuere Studien zeigen, dass entzündliche Prozesse und somit das Immunsystem eine essentielle Rolle beim Ausbruch und dem Fortschreiten der Erkrankung haben. Die genauen Krankheitsmechanismen sind jedoch bis heute nur ansatzweise erforscht. Daher ist die Diagnostik der Alzheimer Demenz nach wie vor komplex und fehleranfällig, so dass Betroffene oft nicht optimal versorgt werden.

Das Verbundvorhaben untersucht einen spezifischen Zelltyp des Immunsystems, die sogenannten Mikroglia Zellen. Das Ziel ist es, einen personalisierten medizinischen Ansatz für die Identifizierung von Mikroglia-basierten Biomarkern und möglichen therapeutischen Ansatzpunkten zu etablieren. Hierbei konzentrieren sich die Arbeiten auf die beiden Proteine ABI3 und PLCG2, die spezifisch in Mikroglia zu finden sind. Der krankheitsspezifische Einfluss dieser Proteine soll in Mausmodellen sowie in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen näher erforscht werden.

Im EU-Programm zur Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen (EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research, JPND) arbeiten EU-Mitglieds- und assoziierte Staaten sowie Kanada und Australien zusammen. Hierdurch soll die Forschung auf diesem Gebiet transnational gebündelt und gestärkt werden.

Teilprojekte

Mausmodelle

Förderkennzeichen: 01ED2002A
Gesamte Fördersumme: 283.942 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2023
Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Christian Haass
Adresse: Ludwig-Maximilians-Universität München, Biomedizinisches Centrum (BMC), Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie
Feodor-Lynen Str. 17
81377 München

Mausmodelle

Die Alzheimer-Krankheit (AD), die weltweit die Hauptursache für Demenz ist, manifestiert sich klinisch als Reduktion der Gedächtnisleistung und Störung der exekutiven Funktionen. Die meisten pathomechanistischen Studien in AD haben sich bisher weitgehend auf Neuronen konzentriert und vernachlässigen die Rolle anderer Gehirnzellen bei der Neurodegeneration. Das Ziel der PMG-AD ist es, einen Ansatz zur personalisierten Medizin für die Identifizierung von frühen Biomarkern und therapeutischen Zielen in der AD zu etablieren, indem man sich auf neuartige AD-assoziierte genetische Varianten in den Genen ABI3 und PLCG2 konzentriert und dabei die neuesten Forschungsmethoden, humanbasierte Modellsysteme und Kohorten sowie PET-Imaging, mehrstufige Omics, integrative bioinformatische und Endophänotyp-Analysen nutzt, um das Verständnis der Rolle von Mikroglia in der AD zu verbessern. Diese neuen Erkenntnisse werden die Identifizierung neuer Biomarker-Kandidaten für die personalisierte Medizin und therapeutische Ziele für AD voranbringen.

Neue Biomarker

Förderkennzeichen: 01ED2002B
Gesamte Fördersumme: 297.538 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2023
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Lichtenthaler
Adresse: Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie
Ismaninger Str. 22
81675 München

Neue Biomarker

Die Alzheimer Krankheit (AK) ist die Hauptursache für Demenz. 70% aller Demenzerkrankungen sind auf die AK zurückzuführen. Vor kurzem wurde die Rolle von Entzündungen und des angeborenen Immunsystems in der AK in den Fokus gerückt, da genomweite Assoziationsstudien als auch funktionale Studien eine Reihe AK-assoziierter Gene, inklusive TREM2, ABI3 und PLCG2, identifiziert haben, welche im Gehirn selektiv oder überwiegend in Mikroglia-Zellen exprimiert werden. Diese genetischen und funktionalen Erkenntnisse zeigen eine essentielle Rolle des angeborenen Immunsystems für den Ausbruch und das Fortschreiten der AK und bieten deshalb ein großes Potenzial neue Biomarker zu identifizieren und therapeutische Ansätze mittels Präzisionsmedizin zu entwickeln. Im Projekt PMG-AD wird der Fokus auf die AK-assoziierten Gene ABI3 (S209F; Risikovariante) und PLCG2 (P522R; protektive Variante) gelegt. Beide Gene, ABI3 und PLCG2, werden bevorzugt in Mikroglia-Zellen exprimiert, was wiederum die Hypothese bekräftigt, dass die Mikroglia-vermittelte angeborene Immunantwort direkt an der Entwicklung der AK beteiligt ist. Daher ist der Grundgedanke im Projekt PMG-AD, dass die beiden AK-assoziierten Pro-teinvariant von ABI3 und PLCG2 zwei Extreme des Genotyp-Phänotyp Spektrums von Mikroglia-Funktionalität in AK darstellen. Hierdurch sollen Mikroglia-spezifische Mechanismen von ABI3- und PLCG2-Varianten auf molekulare und zelluläre Prozesse als auch auf Verhaltensprozesse mit Relevanz für die AK aufgeklärt werden. Zudem sollen neue Biomarker Ziel-Proteine bzw. Gene für eine frühe Diagnose von Alzheimer, als auch zur Überwachung von Behandlungserfolgen mit neuen Medikamenten für die AK identifiziert werden.