Verbund

PREADAPT - Identifizierung personalisierter Entzündungsprofile des Alterns und ihre Auswirkungen auf die Demenzentwicklung

Alzheimer und verwandte Demenzen sind fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen, die nicht heilbar sind. Das Alter stellt den größten Risikofaktor für Demenzen, inklusive der Alzheimer-Demenz, dar. Doch nicht jede Person entwickelt während des Alterns eine Demenz. Einer der Schlüsselmechanismen ist der Alterungsprozess der Zellen, die zelluläre Seneszenz. Sie bewirkt unter anderem, dass sich die Zellen nicht mehr teilen. Während dieses Alterungsprozesses können bestimmte zelluläre Mediatoren (SASP) freigesetzt werden, die eine chronische Entzündung verursachen.

Der Verbund PREADAPT baut auf der Hypothese auf, dass chronische Entzündung und Neuroinflammation, quantifizierbar durch ein Set aus SASP-Mediatoren, den grundlegenden Verlauf der Seneszenz im alternden Gehirn beeinflussen. Somit ermöglichen diese SASP-Mediatoren eine Vorhersage über den zukünftigen kognitiven Abbau und Demenz. Aus der Messung von Biomarkern des SASP sowie genetischen und klinischen Daten soll in PREADAPT ein kombiniertes personalisiertes Risikoprofil erstellt werden, welches Informationen über das individuelle Risiko der Entwicklung einer Demenz liefert.

Die Universität Köln (01ED2007A) ist für die Leitung und wissenschaftliche Koordination des Konsortiums verantwortlich. Sie wird dazu beitragen, neuropsychologische Erhebungen zwischen unterschiedlichen Kohorten zu operationalisieren und zu harmonisieren. Zusätzlich wird sie diejenigen SASP-Mediatoren bestimmen, die am akkuratesten das chronologische Alter von Probanden vorhersagen. Die Universität Bonn (01ED2007B) wird die SASP-Biomarker-Daten des gesamten Konsortiums generieren. Parallel zur Biomarker-Bestimmung werden neuropsychologische Daten der unterschiedlichen Kohorten harmonisiert, um vergleichende Auswertungen und die Integration der Daten zu ermöglichen.

Der Verbund PREADAPT ist Teil des transnationalen EU-Programms zur Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen (EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research, JPND).

Teilprojekte

Definition eines altersbedingten SASP-Scores, welcher den kognitiven Abbau moduliert und Identifizierung der zugrundeliegenden genetischen Faktoren

Förderkennzeichen: 01ED2007A
Gesamte Fördersumme: 341.264 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Alfredo Ramirez
Adresse: Universität zu Köln, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Definition eines altersbedingten SASP-Scores, welcher den kognitiven Abbau moduliert und Identifizierung der zugrundeliegenden genetischen Faktoren

Das Alter stellt den größten Risikofaktor für Demenzen, inklusive der Alzheimer-Demenz, dar, doch nicht jede Person entwickelt während des Alterns eine Demenz. Einer der Schlüsselmechanismen ist zelluläre Seneszenz, welche durch die Freisetzung eines Seneszenz-assoziierten sezernierten Phänotyps von Mediatoren (SASP) eine chronische Entzündung verursacht. PREADAPT baut auf der Hypothese auf, dass chronische Entzündung und Neuroinflammation, quantifizierbar durch ein Set aus SASP-Mediatoren, die grundlegende Trajektorie der Seneszenz im alternden Gehirn beeinflusst und es somit ermöglicht, zukünftigen kognitiven Abbau und Demenz vorherzusagen. Zur Erreichung dieser Ziele, ist Partner 1 (P1) als Koordinator von PREADAPT für die Leitung und wissenschaftliche Koordination des Konsortiums verantwortlich. Aufbauend auf longitudinalen Observations- und Interventionsstudien wird PREADAPT bereits in Prä-Demenz-Stadien alters-abhängige Profile identifizieren, welche Informationen über das persönliche Risiko von kognitivem Abbau und Progression zu Demenz liefern. Um die Progression zu Demenz zu evaluieren, wird P1 dazu beitragen neuropsychologische Erhebungen zwischen unterschiedlichen Kohorten zu operationalisieren und zu harmonisieren. P1 wird statistische Methoden anwenden, um diejenigen SASP-Mediatoren zu bestimmen, die am akkuratesten das chronologische Alter von Probanden vorhersagen. Anschließend wird die SASP-Signatur mit anderen Maßstäben für biologisches Alter in Bezug auf etablierte Biomarker der Alzheimer-Demenz verglichen. Um eine personalisierte Information über das Risiko einer Demenz-Entwicklung bereitzustellen, wird P1 bei Schritten der Daten-Integration und -Management involviert sein, welche nötig sind um SASP-Signaturen zusammen mit verfügbaren genetischen Daten, Alzheimer-Biomarkern und Komorbiditäten zu analysieren. Die Aufklärung der grundlegenden Alterungsprozesse stellt neue Optionen zur Prävention oder Verzögerung der Entwicklung von Demenzen dar.

Biomarker-Plattform und molekulare Charakterisierung

Förderkennzeichen: 01ED2007B
Gesamte Fördersumme: 321.733 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2023
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Heneka
Adresse: Universitätsklinikum Bonn, Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie
Venusberg-Campus 1
53127 Bonn

Biomarker-Plattform und molekulare Charakterisierung

Das Alter stellt den bei weitem größten Risikofaktor für Demenzen, inklusive der Alzheimer-Demenz, dar. Allerdings entwickelt nicht zwangsläufig jede alternde Person eine Demenz. Die Aufklärung der grundlegenden Alterungsprozesse wird wahrscheinlich neue Optionen zur Prävention oder Verzögerung der Entwicklung von Demenzen bieten. Ein Schlüsselmechanismus dabei ist zelluläre Seneszenz, welche durch die Freisetzung eines Seneszenz-assoziierten sezernierten Phänotyps von Mediatoren (SASP) eine chronische Entzündung verursacht. PREADAPT baut auf der Hypothese auf, dass chronische Entzündung und Neuroinflammation, quantifizierbar durch ein Set aus SASP-Mediatoren, die grundlegende Trajektorie der Seneszenz im alternden Gehirn beeinflusst, und es somit ermöglicht zukünftigen kognitiven Abbau und Demenz vorherzusagen. Um dies zu ermöglichen, stellt Partner 3 in Bonn eine in vorangegangenen Studien etablierte Biomarker-Plattform zur Verfügung, mittels derer die SASP-Mediatoren in durch das Konsortium zur Verfügung gestellten Blut- und Liquorproben quantifiziert werden. Dies beginnt mit der Mitwirkung an Versand und Vorbereitung der Proben zur Sicherung einer ausreichenden Qualität der Proben. Im Labor in Bonn werden anschließend die Messungen der SASP-Mediatoren durchgeführt, die Qualität der Messergebnisse kontrolliert und die Daten mit den Projektpartnern geteilt. Essentiell ist dabei eine zügige Bearbeitung der Proben innerhalb des Arbeitsplans unter gleichzeitiger Einhaltung hoher Qualitätsstandards. Die Wissenschaftler am Standort Bonn werden weiterhin ihre Expertise bei der Auswertung und Interpretation der Daten durch Mitwirkung in den anderen Arbeitspaketen von PREADAPT zur Verfügung stellen, insbesondere beim Vergleich von Patientengruppen und Probanden klinischer Studien. Einen Schwerpunkt bildet dabei die Auswertung neuropsychologisch-kognitiver Daten und ihrer Interaktion mit den Entzündungsmarkern des SASP-Profils während des Alterns.