Verbund

TransNeuro

Das BMBF ist Partner im EU-Programm zur Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen (EU Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (JPND)). Hier arbeiten EU-Mitglieds- und assoziierte Staaten sowie Kanada und Australien zusammen. Das Ziel ist es, die Forschung auf dem Gebiet neurodegenerativer Erkrankungen transnational zu bündeln und zu stärken und diese somit effektiver zu bekämpfen

Das Vorhaben am Max-Planck-Institut für Hirnforschung ist Teil des transnationalen Kooperationsprojektes “TransNeuro“. Das Forschungsvorhaben untersucht, ob bestimmte Veränderungen der Proteinsynthese bei gesunden Menschen ursächlich für die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen sind. Hierfür wird eine neuartige Methodik verwendet. Diese macht neu synthetisierte Proteine sichtbar, indem die Bausteine der Proteine – die Aminosäuren – mit fluoreszierenden Farbstoffen markiert werden. Das Besondere an dem Verfahren ist, dass ganz gezielt gesteuert werden kann, in welcher Art von Nervenzellen, in welcher Gehirnregion und in welchem Entwicklungs- und Krankheitsstadium die neu gebildeten Proteine markiert werden sollen.

Aus den Untersuchungen lassen sich zum Beispiel Rückschlüsse ziehen, ob Veränderungen der Proteinsynthese die Ursache oder die Folge einer Krankheitsentstehung im Gehirn sind. Am Max-Planck-Institut für Hirnforschung werden hauptsächlich Neuronen-Populationen, die bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen, untersucht. Andere Partner des Forschungskonsortiums konzentrieren sich auf das Charcot-Marie-Tooth-Syndrom, einer neurogenetischen Erkrankung.

Teilprojekte

Veränderte mRNA Translation als Pathogenitätsmechanismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01ED1803
Gesamte Fördersumme: 332.560 EUR
Förderzeitraum: 2018 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Erin Schuman
Adresse: Max-Planck-Institut für Hirnforschung
Max-von-Laue-Str. 4
60438 Frankfurt am Main

Veränderte mRNA Translation als Pathogenitätsmechanismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind durch Dysfunktion und Degeneration spezifischer neuronaler Populationen gekennzeichnet. Bei Alzheimer (AD) sind kortikale und hippokampale, bei Parkinson (PD) dopaminerge Neuronen des nigro-striatalen Signalwegs und beim Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) periphere motorische und sensorische Axone betroffen. Veränderungen der mRNA-Translation wurden mit diesen Erkrankungen, aber auch mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus assoziiert. Gegenwärtig sind keine Behandlungen hierfür verfügbar, und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind unverstanden. Dieses Projekt ist Teil eines Joint-Ventures, das die komplementären Expertisen von sechs Partnern kombiniert mit dem Ziel, Einblicke in die molekulare Pathogenese der Krankheiten zu gewinnen und gemeinsame und disparate Mechanismen der Translationsdefekte zu identifizieren. Die Komplexität dieser Mechanismen erfordert neue Methoden. Ein Ansatz basiert auf Markierungen mit bioorthogonalen/fluoreszierenden nicht-kanonischen Aminosäuren (BONCAT/FUNCAT), was eine zelltypspezifische Charakterisierung der Translation in vivo ermöglicht und genomweite Proteomänderungen selektiv in betroffenen neuronalen Populationen in krankheitsspezifischen Mausmodellen identifizieren lässt. Die funktionelle Relevanz identifizierter Veränderungen für mRNA-Translationsdefekte und Krankheitsphänotypen wird anschließend anhand verschiedener Krankheitsmodelle evaluiert. Das MPI für Hirnforschung wird sich hauptsächlich auf ein Mausmodell für PD konzentrieren und hierfür eine transgene Linie erzeugen, die es ermöglicht, das dopaminerge Proteom durch FUNCAT-basierte Mikroskopie und BONCAT-MS zu visualisieren und zu bestimmen. Das dopaminerge Proteom wird in verschiedenen Entwicklungsstadien untersucht und mit dem Verlauf im gesunden Tier verglichen. Zusätzlich werden entsprechende Studien in einer CMT-Linie durchgeführt, die eine Analyse des spezifischen Proteoms in Motorneuronen ermöglicht.