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Antibiotikaresistente Bakterien stellen ein zunehmendes Risiko für die Gesundheit dar. Sie sind unter anderem für Krankenhausinfektionen (sogenannte nosokomiale Infektionen) verantwortlich. Daher ist Forschung zur Entstehung der Resistenzen und ihrer Überwindung von größter Wichtigkeit.

Thiamin (Vitamin B1) ist für alle Lebewesen, auch für Bakterien, ein essentieller Faktor. Bakterien verfügen über spezifische Synthese-, Aufnahme- und Transportmechanismen für Thiamin. Hierzu zählen sogenannte RNA-Schalter, genetische Elemente, die die Expression von Genen des Thiaminstoffwechsels steuern. Ziel des Verbundes ist die Identifizierung einer oder mehrerer neuartiger Verbindungen, die hochspezifisch an den Thiamin-RNA-Schalter binden und diesen dauerhaft ausstellen. Dies soll dazu führen, dass die Zielzelle weder Thiamin enzymatisch neu bilden noch Thiamin aus der Umgebung aufnehmen kann. Geeignete Verbindungen könnten als Ausgangsmoleküle für Antibiotika genutzt werden.

Das Vorhaben ist Teil eines transnationalen Forschungsverbundes im Rahmen der Joint Programming Initiative zu antimikrobieller Resistenz (JPIAMR). In dem Verbund arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Deutschland, Norwegen, der Tschechischen Republik und Lettland gemeinsam an der Lösung dieser Forschungsfrage. Mit der Fördermaßnahme wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei Prävention, Surveillance und Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen erzielt werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen sind.

Teilprojekte

Der Thiaminpyrophosphat (TPP) RNA-Schalter als neuartiges Zielmolekül für Antibiotika

Förderkennzeichen: 01KI1826
Gesamte Fördersumme: 307.093 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Matthias Mack
Adresse: Hochschule Mannheim, Fakultät für Biotechnologie, Institut für Technische Mikrobiologie
Paul-Wittsack-Str. 10
68163 Mannheim

Der Thiaminpyrophosphat (TPP) RNA-Schalter als neuartiges Zielmolekül für Antibiotika

Thiamin (Vitamin B1) RNA-Schalter (thiamine riboswitches) sind genetische Elemente, die die Expression von Genen des Thiaminstoffwechsels steuern. Diese Gene kodieren für Proteine, die für die Biosynthese von Thiamin, aber auch für die Aufnahme von Thiamin verantwortlich sind. Ziel der Arbeiten ist die Identifizierung einer oder mehrerer neuartiger Verbindungen, die hochspezifisch an den Thiamin RNA-Schalter binden und diesen dauerhaft ausstellen. Dies führt dazu, dass die Zielzelle weder Thiamin enzymatisch neu bilden, noch Thiamin aus der Umgebung aufnehmen kann. In diesem Projekt werden Thiamin RNA-Schalter von Krankheitserregern der sogenannten ESKAPE-Gruppe untersucht und es wird davon ausgegangen, dass die neuen Verbindungen antibiotische Wirkung haben. Gegenüber diesen Erregern sind nur noch wenige Antibiotika wirksam, und neue antimikrobielle Wirkstoffe (basierend auf unseren neuen Liganden) werden dringend benötigt. Die Aufgaben der anderen Partner sind wie folgt: 1) Aufbau eines High-Throughput-Screening (HTS) Systems, mit dessen Hilfe Verbindungen identifiziert werden, die an Thiamin RNA-Schalter binden; 2) Die Aktivität dieser Verbindungen wird validiert und 3) die Verbindungen werden in ihren Bindungseigenschaften verbessert. 4) Die Verbindungen werden dann im Hinblick auf ihre antibiotische Wirksamkeit geteste. 5) Schließlich wird die molekulare Wirkungsweise dieser Verbindungen überprüft. Die Aufgabe hier ist es zunächst ein Testsystem aufzubauen, mit dem die Funktionen der Thiamin RNA-Schalter simuliert werden können. Zwei Varianten sollen etabliert werden, zunächst ein in vitro-System (in vitro Transkription/Translation) und ferner ein in vivo-System (spezieller Escherichia coli Stamm). Darüber hinaus sollen die Aufnahme der neuen Verbindungen und, mittels Genomsequenzierungen (whole genome sequencing), "off target"-Effekte analysiert werden.