Verbund

RIBOTARGET

Antibiotikaresistente Bakterien stellen ein zunehmendes Risiko für die Gesundheit dar. Sie sind unter anderem für Krankenhausinfektionen (sogenannte nosokomiale Infektionen) verantwortlich. Daher ist Forschung zur Entstehung der Resistenzen und ihrer Überwindung von größter Wichtigkeit.

Das bakterielle Ribosom ist als Struktur der Proteinsynthese eines der Hauptziele von Antibiotika. Unterschiedliche Resistenzmechanismen in multi-resistenten Pathogenen machen die meisten Ribosomen-inhibierenden Antibiotika unbrauchbar. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der Entwicklung von neuen antimikrobiellen Komponenten. Im RIBOTARGET-Verbund sollen Ribosomen-inhibierende Antibiotika mit gesteigerter Aktivität und Selektivität entdeckt werden. Um diese Ziele zu erreichen, arbeiten in diesem multidisziplinären Konsortium führende Wissenschaftler mit komplementären Expertisen in Mikrobiologie, Biochemie, chemischer Synthese und Strukturbiologie zusammen. Dies ermöglicht es, Aktivitätsmechanismen neuer antimikrobieller Agenzien zu charakterisieren sowie deren Wirksamkeit in vivo und in vitro insbesondere gegen solche Pathogene zu untersuchen, die die Weltgesundheitsorganisation (WHO) in die höchste Prioritätsstufe (einschließlich Mycobacterium tuberculosis) eingeordnet hat.

Das Vorhaben ist Teil eines transnationalen Forschungsverbundes im Rahmen der Joint Programming Initiative zu antimikrobieller Resistenz (JPIAMR). In dem Verbund arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Deutschland, Frankreich, der Schweiz, Schweden, der Tschechischen Republik und Italien gemeinsam an der Lösung dieser Forschungsfrage. Mit der Fördermaßnahme wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei Prävention, Surveillance und Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen erzielt werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen sind.

Teilprojekte

Entwicklung von neuartigen Ribosomen-inhibierenden Antibiotika

Förderkennzeichen: 01KI1820
Gesamte Fördersumme: 382.062 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Daniel Wilson
Adresse: Universität Hamburg, Fakultät für Mathematik, Informatik u. Naturwissenschaften, Fachbereich Chemie, Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Martin-Luther-King-Platz 6
20146 Hamburg

Entwicklung von neuartigen Ribosomen-inhibierenden Antibiotika

Das Ribosom ist eines der Hauptziele von Antibiotika. Entsprechend machen aktuell multi-resistente Pathogene die meisten Ribosomen-inhibierenden Antibiotika unbrauchbar und unterstreichen auf diese Weise die Wichtigkeit der Entwicklung von neuen antimikrobiellen Komponenten. Wir konzentrieren uns daher in diesem Zusammenhang auf die Entdeckung von Ribosomen-inhibierenden Antibiotika mit gesteigerter Aktivität und Selektivität. Besonders interessant sind hier chemische Strukturen, die neue Bindestellen am Ribosom und verschiedene Schritte des Translationszyklus attackieren. Insbesondere ist das Ziel 1) neue Aminoglykoside zu entwickeln, die eine hohe Aktivität und gesteigerte Selektivität aufweisen, um die Toxizität dieser klinisch wichtigen Klasse der Antibiotika zu umgehen; 2) die Entwicklung neuer Prolin-reicher antimikrobielle Peptide als neue antimikrobielle Agenzien, welche von den verfügbaren hochauflösenden Ribosomenstrukturen und der Einfachheit der Synthese, sowie Modifikation profitieren; 3) die Nutzung von Hochdurchsatz-Screening Verfahren zur Entdeckung von Komponenten mit neuen chemischen Strukturen, welche Aktivität gegen neue zelluläre Ziele aufweisen, wie zum Beispiel das "ribosome rescue system" und der "stringent response pathway". Um diese Ziele umzusetzen, arbeiten in diesem multidisziplinären Konsortium führende Wissenschaftler mit komplementären Expertisen in Mikrobiologie, Biochemie, chemischer Synthese und Strukturbiologie zusammen. Dies ermöglicht es, Aktivitätsmechanismen neuer antimikrobieller Agenzien, sowie deren Wirksamkeit in vivo und in vitro – insbesondere gegen Priorität 1 Pathogene der WHO-Liste und Mycobacterium tuberculosis – zu charakterisieren.