Teilprojekt eines Verbundes

Flavodoxin-Inhibitoren zur Behandlung wirkstoff-resistenter Bakterien

Förderkennzeichen: 01KI1821
Fördersumme: 720.909 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich E. Schaible
Adresse: Forschungszentrum Borstel, Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften, Programmbereich Infektionen
Parkallee 1-40
23845 Borstel

Das translationale Konsortium FLAV4AMR plant neue antibakterielle Wirkstoffe mit dem Target, Flavodoxin zu entwickeln. Ziel ist es die allgemeingültige Bedeutung von Flavodoxin als Zielmolekül in pathogenen Bakterien zu etablieren und die neuartigen Flavodoxin Inhibitoren so weit zu entwickeln, dass sie in klinischen Studien eingesetzt werden können. Das Projekt hat zwei übergeordnete prinzipielle Ziele: 1) Inhibitoren zu verbessern und weiterzuentwickeln, die Flavodoxin als Zielstruktur haben und schon Effizienz gegen einen Referenzstamm von H. pylori sowie klinische Isolate im Mausmodell gezeigt haben; 2) die Relevanz von Flavodoxin als neue Zielstruktur in pneumologisch relevanten bakteriellen Pathogenen der ESKAPES-Gruppe, die aufgrund ihrer Antibiotikaresistenz in der Klinik Probleme machen, nachzuweisen. Das Forschungszentrum Borstel Team ist vor allem für Ziel 2 verantwortlich. Basierend auf effektiven Inhibitoren, die vom Sancho-Team (BIFl-Universität, Zaragoza, Spanien) gegen das Flavodoxin in Helicobacter pylori entwickelt wurden, wird 1) die Relevanz von Flavodoxin als Zielmolekül für anti-bakterielle Therapien gegen Infektionen mit Lungen-relevanten Keimen der ESCAPES-Gruppe (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia) und E. coli gezeigt; 2) die Effizienz der Flavodoxin-Inhibitoren gegen diese Erreger (planktonische und Biofilm-assoziierte) in vitro und in Mausinfektionsmodellen untersucht; 3) die Wirkung der Flavodoxin-Inhibitoren auf das Mikrobiom der Mäuse analysiert und 4) für PK/PD Analysen Flavodoxin-Inhibitoren und ihre Metabolite anhand der hochauflösenden Massenspektrometrie-basierten Plattform in Borstel in Proben aus den Mausinfektionsmodellen quantifiziert.