Verbund

MAGNOLIA

Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) umfassen verschiedene Formen des Autismus. Dazu zählen beispielsweise Probleme der Betroffenen bei sozialer Interaktion und stereotype Verhaltensweisen. Sie alle beruhen auf Störungen in der Entwicklung des Gehirns. Medikamente können autistische Symptome nur zum Teil lindern. Bislang sind die Ursachen von ASS noch nicht vollständig verstanden, jedoch gibt es Hinweise auf eine genetische Komponente. Ein defekter Rezeptor (mGlu4) im Gehirn stellt einen vielversprechenden Kandidaten für einen neuen medikamentösen Therapieansatz dar. Er spielt im sogenannten Angstzentrum des Gehirns eine besonders wichtige Rolle. Das Ziel des Verbundes „MAGNOLIA“ ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen für ASS zu verstehen und einen Wirkstoff gegen die Erkrankung zu finden.

Der Verbund wird im Tiermodell die Rolle des Rezeptors mGlu4 genauer untersuchen und seine besondere Funktion im Angstzentrum näher beleuchten. Dazu werden neuartige Licht-aktivierbare Moleküle entwickelt, die an den Rezeptor anbinden und eine zeitlich und räumlich genaue Steuerung von mGlu4 erlauben. Die durch den defekten Rezeptor veränderte Signalübertragung zwischen Nervenzellen ist somit gut zu verfolgen und zu erforschen.

Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst eine Forschungs-gruppe aus Deutschland, sowie zwei Gruppen aus Frankreich und eine Gruppe aus Spanien. Der deutsche Partner trägt durch die Untersuchung der Funktion von mGlu4 im Angstzentrum am Tiermodell zu den Verbundzielen bei.

Teilprojekte

Neuromodulatorische Mechanismen und Rolle von mGlu4 in der Amygdala bei Autismus-Spektrum-Störungen

Förderkennzeichen: 01EW1803
Gesamte Fördersumme: 298.912 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Ingrid Ehrlich
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät , Hertie Institut für klinische Hirnforschung
Otfried-Müller-Str. 27
72076 Tübingen

Neuromodulatorische Mechanismen und Rolle von mGlu4 in der Amygdala bei Autismus-Spektrum-Störungen

Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) umfassen verschiedene Autismusformen und sind komplexe neurologische Entwicklungsstörungen. Sie zeichnen sich durch Defizite in Informations- und Wahrnehmungsverarbeitung, sozialer Interaktion, emotionaler Regulation, sowie stereotypische Verhaltensweisen aus. Zur Therapie werden verhaltenstherapeutische Ansätze und Psychopharmaka eingesetzt. Letztere können die autistische Kernsymptomatik nur zum Teil lindern. Deshalb ist es wichtig, neue Pharmakotherapien zu finden. Hierfür ist genaueres Verständnis der neuronalen Mechanismen von ASS nötig. Wie bei anderen Entwicklungsstörungen, ist auch bei ASS die Entwicklung, Funktion und Balance von erregenden und hemmenden Synapsen, der Schaltstellen zwischen Nervenzellen, gestört. In den letzten Jahren hat sich der metabotrope Glutamat Rezeptor 4 (mGlu4) als möglicher Kandidat für neue Medikamente herauskristallisiert. Vorarbeiten zeigen, dass Aktivierung des mGlu4-Systems in ASS Mausmodellen Kernsymptome wie Defizite in sozialer Interaktion, stereotypes Verhalten und Angstverhalten reduziert. Ziel des Verbundes ist, in einem interdisziplinären Ansatz mittels Verhaltens- und neuronalen Netzwerkanalysen, sowie der Entwicklung neuer photoaktivierbarer Substanzen für örtlich-zeitlich präzise mGlu4 Modulation, das therapeutische Potential von mGlu4 zu untersuchen. Die Amydala und mit ihr verschaltete Hirnregionen, die an der Steuerung des beeinträchtigten Verhaltens beteiligt sind, stehen dabei im Fokus. In ASS Mausmodellen wird im beantragten Vorhaben die Hypothese getestet, dass mGlu4 spezifische Synapsen und Funktionen in den betreffenden Netzwerken reguliert, die bei ASS fehlreguliert sind. Das Projekt wird Wissen über an ASS beteiligten neuronalen Prozesse erweitern, sowie Aufschluss über symptomlindernde Effekte von mGlu4 Aktivierung geben. Dies soll neue Therapiemöglichkeiten eröffnen.