Verbund

TREAT-SNGAP

Die Kommunikation zwischen Nervenzellen und Speicherung von Informationen wird durch Synapsen ermöglicht. Eine Störung synaptischer Funktionen steht im Zentrum vieler Gehirnerkrankungen mit kognitiven Beeinträchtigungen wie geistiger Behinderung oder Autismus-Spektrum-Störungen. Viele dieser Erkrankungen haben eine genetische Ursache. Ziel des Verbundes „TREAT-SNGAP“ ist es, die Rolle eines kritischen Gens SYNGAP1 und seine Beeinflussung durch Wirkstoffkandidaten erstmals an menschlichen Nervenzellen zu untersuchen.

In den Forschungsgruppen wird ein neues Modell entwickelt, das Nervenzellen mit SYNGAP1 Mutation mit solchen vergleicht, die mit der sogenannten Genschere repariert worden sind. Da Nervenzellen von Menschen nicht direkt entnommen werden können, werden sie indirekt hergestellt: Blutzellen von Menschen mit SYNGAP1-Mutation werden so umprogrammiert, dass daraus Nervenzellen und sogar Zellverbünde, sogenannte Organoide, entstehen. An diesem Modell werden Wirkstoffe getestet, die der Fehlfunktion in Synapsen durch defekte Gene entgegenwirken. Parallel werden zum Vergleich die Wirkstoffe auch in Tieren getestet. Die Ergebnisse sollen die Entwicklung von Therapien zur Behandlung geistiger Behinderungen ermöglichen.

Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst zwei Forschungs-gruppen aus Deutschland, sowie jeweils eine Gruppe aus Spanien, Frankreich und Kanada. Beide deutschen Partner, das Universitätsklinikum Bonn und das Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie, tragen mit der Herstellung und Charakterisierung von menschlichen Nervenzellen und Organoiden zu den Verbundzielen bei.

Teilprojekte

Synaptische Funktionsstörungen bei SYNGAP1-bedingter geistiger Behinderung. Translationale Forschung zur Entwicklung humaner Modelle und zur Förderung pharmakologischer Behandlungen.

Förderkennzeichen: 01EW1812A
Gesamte Fördersumme: 210.000 EUR
Förderzeitraum: 2018 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Oliver Brüstle
Adresse: Universitätsklinikum Bonn, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Synaptische Funktionsstörungen bei SYNGAP1-bedingter geistiger Behinderung. Translationale Forschung zur Entwicklung humaner Modelle und zur Förderung pharmakologischer Behandlungen.

Synapsen ermöglichen die Kommunikation zwischen Nervenzellen als auch die Speicherung sensorischer Informationen und spielen daher eine sehr wichtige Rolle beim Lernen sowie Erinnerungsvermögen. Eine Störung synaptischer Funktionen steht häufig im Zentrum vieler Gehirnerkrankungen mit kognitiven Beeinträchtigungen wie geistiger Behinderung oder Autismusspektrumsstörungen. Viele dieser Erkrankungen haben eine genetische Ursache. So führen z.B. Mutationen im synaptischen Gen SYNGAP1 bei tausenden Menschen weltweit zu einer geistigen Behinderung. Trotz intensiver Grundlagenforschung an Tiermodellen gibt es bislang keine wirksame Behandlung der betroffenen SYNGAP1 Patienten. Ziel des Konsortiums ist es, die Auswirkung von SYNGAP-Mutationen erstmals an menschlichen Nervenzellen zu studieren und den therapeutischen Effekt ausgewählter Wirkstoffkandidaten zu evaluieren. In diesem Zusammenhang ist das Ziel dieses Vorhabens, Nervenzellen aus Patientenblut herzustellen, welche entweder mutierte oder mittels Genomchirurgie reparierte SYNGAP1-Gene tragen. An diesen Nervenzellen sollen in diesem Vorhaben Messungen zu Gestalt, Form und Struktur der Zellen vorgenommen, sowie der Einfluss pharmakologischer Wirkstoffe auf die Entwicklung der Synapsen geprüft werden.

Synaptische Funktionsstörungen bei SYNGAP1-bedingter geistiger Behinderung. Translationale Forschung zur Entwicklung humaner Modelle und zur Förderung pharmakologischer Behandlungen – TP Organoide

Förderkennzeichen: 01EW1812B
Gesamte Fördersumme: 90.000 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Barbara Treutlein
Adresse: Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie
Deutscher Platz 6
04103 Leipzig

Synaptische Funktionsstörungen bei SYNGAP1-bedingter geistiger Behinderung. Translationale Forschung zur Entwicklung humaner Modelle und zur Förderung pharmakologischer Behandlungen – TP Organoide

Die Entwicklung von Therapien zur Behandlung geistiger Behinderungen stellt eine große Herausforderungen für die moderne Biomedizin dar. Ein Schlüsselproblem hierbei ist der limitierte Zugang zu menschlichem Gehirngewebe für die Krankheitsmodellierung bzw. Wirkstoffforschung. Mit der Verfügbarkeit so genannter Zellreprogrammierungsverfahren ist es möglich geworden, von Patienten entnommene somatische Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) umzuwandeln, die im Labor gezielt in Gehirnzellen ausdifferenziert werden können. Dank neuester Entwicklungen im Stammzellengebiet kann man heutzutage sogar dreidimensionale menschliche Gehirngewebe in der Petrischale aus iPS-Zellen herstellen und damit die menschliche Gehirnentwicklung in Kultur nachahmen und Neuronen in ihrer natürlichen Gewebeumgebung modellieren. Das vorliegende Verbundprojekt fokussiert sich auf geistige Behinderungen, die durch de-novo Mutationen im Gen SYNGAP1 und damit verbundenen synaptischen Fehlfunktionen in exzitatorischen Neuronen verursacht werden. Das Ziel des Verbundprojektes ist es, humane Zellkultursysteme zu etablieren, die diese synaptische Dysfunktion modellieren und mit Hilfe derer neue pharmakologische Behandlungen der Fehlfunktionen entwickelt werden können. Dieses Teilprojekt zielt darauf ab, krankheitsbedingte synaptische Störungen in von iPS-Zellen abgeleiteten 3-dimensionalen Gehirngeweben, so genannten Gehirn-Organoiden, zu modellieren um die Krankheit besser zu verstehen und Wirkstoffe gegen die synaptischen Defizite zu testen.