Verbund

IRMA-4-ALL

Ziel des Verbundprojekts „IRMA-4-ALL“ ist die genaue Messung der verbleibenden Leukämiezellen während der Therapie einer bestimmten Blutkrebsart, der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL). Für die individuelle Überwachung soll ein Verfahren (individual response monitoring assay, IRMA) entwickelt werden, das präziser ist als der aktuelle Goldstandard. Die Kombination von drei Technologien soll die individuelle Messung des Ansprechens für jeden Patienten und jede Patientin während der Chemotherapie bzw. einer biologischen Therapie verbessern. So soll eine individuelle Behandlungsplanung ermöglicht werden. Ein automatisierter Reaktionsansatz in einer mikrofluidischen LabDisk, die Mediatorprobe-PCR und ein semi-automatisiertes Primer/Sonden-Design werden in der gemeinsamen Arbeit der Verbundpartner zu einem klinisch einsetzbaren Messverfahren kombiniert und anschließend in der Gesamtfunktion getestet. Ob das neue Verfahren tatsächlich eine genauere Messung des Therapieansprechens erlaubt, überprüft der Verbund in einer diagnostischen Studie. Für Patienten mit einer ALL sind nach einer Evaluierungsphase die Zulassung und die Markteinführung der neuen Diagnostik geplant. IRMA-4-ALL könnte jedoch auch direkt bei anderen Leukämien angewandt und möglicherweise für Patienten mit soliden Tumoren angepasst werden. Dies soll über bestehende Kontakte zu führenden Krebsforschungs- und Gesundheitsnetzwerken in Deutschland und Europa realisiert werden.

Teilprojekte

Evaluierung der diagnostischen Güte des Tests zur Messung des individuellen Therapieansprechens von akuten lymphoblastischen Leukämien

Förderkennzeichen: 01EK1508A
Gesamte Fördersumme: 693.221 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Cornelia Eckert
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Klinik für Pädiatrie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Evaluierung der diagnostischen Güte des Tests zur Messung des individuellen Therapieansprechens von akuten lymphoblastischen Leukämien

Die Ziele des Vorhabens sind die intensive Beratung bezüglich der Anforderungen und Durchführbarkeit der technischen Komponenten sowie der Nachweis der verbesserten Präzision von IRMA-4-ALL in einer diagnostischen Studie. Übergeordnet wird die Charité im Arbeitspaket (AP) 1 das Projektmanagement und die Koordination des Konsortiums in der Diagnostische Studie (AP7) übernehmen. Die Funktion des gesamten IRMA-4-ALL Verfahrens wird im AP6 durch den Einsatzes in einer Pilotkohorte überprüft. Die Präzision des IRMA-4-ALL Systems wird abschließend in einer von der Charité durchgeführten Diagnostischen Studie bestimmt (AP7). Das Zusammenstellen und Vorbereiten aller Proben sowie die Bereitstellung der genomischen Marker-Sequenzen zur Messung des Ansprechens auf die Therapie für jeden Patienten der Pilotkohorte (n=20) des Funktionstests des IRMA-4-ALL Systems und der Kohorte (n=282) für die Diagnostische Studie wird im AP5 während der Testoptimierungsphase realisiert.

Übertragung der Restzelllast-Quantifizierung auf die Mediatorsonden-PCR und Optimierung im Multiplex-Ansatz

Förderkennzeichen: 01EK1508B
Gesamte Fördersumme: 463.483 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Michael Lehnert
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Technische Fakultät, Institut für Mikrosystemtechnik (IMTEK), Lehrstuhl für Anwendungsentwicklung
Georges-Köhler-Allee 103
79110 Freiburg

Übertragung der Restzelllast-Quantifizierung auf die Mediatorsonden-PCR und Optimierung im Multiplex-Ansatz

Das Vorhaben ist Teil des Verbundes IRMA-4-ALL, der ein individuelles Verfahren zur Überwachung des Therapieansprechens bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) entwickeln will, zur Unterstützung einer personalisierten Therapie. Dazu soll der momentane Goldstandard zur Überwachung der Restzelllast, also der Anzahl an während der Therapie nachweisbaren Leukämiezellen, auf die "Mediator Sonden-PCR" übertragen werden. Weiterhin soll die Anzahl an DNA-Marker Sequenzen, die zum Nachweis von Leukämiezellen durch molekulargenetische Methoden genutzt werden, pro Nachweisreaktion erhöht werden. So soll der Patientenstatus besser erfasst und der Patient besser individuell therapiert werden können. Die Arbeiten im Vorhaben konzentrieren sich auf die Koordination des Projektes während der Testoptimierungs-Phase, die Adaption von Zielsequenzen bzw. bestehenden Assays an die Mediator Sonden-PCR sowie die Kombination und Optimierung vom Einzelansatz zum Multiplex-System. Die weiteren Arbeiten umfassen die Bereitstellung von Testdaten für die Verbundpartner sowie deren Unterstützung bei der Software-Entwicklung, Datenanalyse und Integration in das LabDisk System.

Abgeschlossen

Rich Client-Software zur Unterstützung des Designs von Mediatorsonden für die "minimal residual disease"-Analytik

Förderkennzeichen: 01EK1508C
Gesamte Fördersumme: 374.505 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Jan-Niklas Schäfer
Adresse: GNWI Gesellschaft für naturwissenschaftliche Informatik mbH
Voßacker 48
45739 Oer-Erkenschwick

Rich Client-Software zur Unterstützung des Designs von Mediatorsonden für die "minimal residual disease"-Analytik

Im Vorhaben wird die Software für das geplante Testverfahren entwickelt. Aufgrund nur sehr eingeschränkter EDV-Unterstützung ist das Design von Mediatorsonden gegenwärtig durch zeitintensive und fehleranfällige manuelle Prozesse gekennzeichnet. Die zu entwickelnde Software ist ein essenzieller Baustein des Verbundprojekts und kann  dazu beitragen, fehlschlagende und kostenintensive Therapien zu vermeiden, Diagnosezeiten zu verkürzen und die Behandlung zielgerichtet und erfolgreich zu gestalten. Die Software wird sowohl patientenspezifische DNA-Sequenzdaten als auch empirisch ermittelte Richtlinien berücksichtigen, um mit Hilfe von Algorithmen geeignete Mediatorsonden vorherzusagen. Zur Realisierung wird dabei auf einschlägig-publizierte Algorithmen und Softwarekomponenten für die Berechnung von RNA/DNA-Sekundärstrukturen sowie entsprechender thermodynamischer Größen zurückgegriffen werden. Die vom Verbundpartner IMTEK entwickelten Heuristiken und Richtlinien zur Abschätzung der Güte von berechneten Mediatorsonden werden in eigenen Modulen implementiert. Die intuitive Benutzerschnittstelle soll alle Arbeitsschritte der Analytik umfassend unterstützen.

Mikrofluidische Integration der Laborprozesse des Tests in einen zentrifugalen Testträger

Förderkennzeichen: 01EK1508D
Gesamte Fördersumme: 500.025 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Mark Keller
Adresse: Hahn-Schickard-Gesellschaft für angewandte Forschung e.V.
Georges-Köhler-Allee 103
79110 Freiburg im Breisgau

Mikrofluidische Integration der Laborprozesse des Tests in einen zentrifugalen Testträger

Zur Unterstützung einer personalisierten Therapie wird die Anzahl an während der Therapie nachweisbaren Leukämiezellen überwacht. Im Vorhaben wird der Laborablauf für die Mediatorsonden PCR zum Zellnachweis vollständig auf eine zentrifugal-mikrofluidische LabDisk als Testträger übertragen. Die Arbeiten konzentrieren sich auf die Entwicklung eines fluidisch funktionalen Netzwerks, die Integration der Mediatorsonden-PCR in die LabDisk, die Systemintegration der LabDisk in den LabDisk Player und die Herstellung von LabDisks. Weiterhin unterstützt das Vorhaben die Partner im Verbund: zum einen bei der Anpassung der Fluidik zur Verbesserung der Leistungsmerkmale der Mediatorsonden-PCR, zum anderen bei der Fehlersuche und -behebung beim Einsatz der LabDisk in der geplanten klinischen Studie.