Verbund

Q-GAPS - Q-Fieber - Interdisziplinäres Deutsches Q-Fieber Forschungsprogramm

Das Bakterium Coxiella burnetii infiziert eine Vielzahl von Wirtsarten. Die Infektionsroute sowie die Schwere der Erkrankung sind dabei speziesspezifisch. So infizieren sich Menschen, wenn sie infektiöses Material von Schafen, Ziegen und Rindern inhalieren. In Folge dessen können sie an akutem oder chronischem Q-Fieber, einem Fieber mit grippeähnlichen Symptomen, erkranken. Bei kleinen Wiederkäuern verläuft die Infektion dagegen meist asymptomatisch. Es wird angenommen, dass das Bakterium durch Zecken auf die kleinen Wiederkäuer übertragen wird.

Um diese Unterschiede besser verstehen zu können, werden die Verbundpartner zwei Fragen bearbeiten: 1) Überlebt C. burnetii innerhalb der Zellen der verschiedenen Spezies unterschiedlich? 2) Ändert die Wechselwirkung von C. burnetii mit einer Wirtszellart ihre Infektiösität für Zellen der anderen Wirtsarten? Darüber hinaus sollen die molekularen Aktivitäten von neu identifizierten Virulenz-Faktoren bestimmt werden, die möglicherweise spezifisch für eine Spezies sind oder eindeutig pathogenes Potenzial aufweisen. Alle gewonnenen Ergebnisse werden in eine interaktive Datenbank und eine Q-Fieber-Leitlinie integriert, um den öffentlichen Gesundheitsdienst bei der Erkennung, Überwachung und Bekämpfung von C. burnetii zu unterstützen.

Der Verbund ist Teil des Nationalen Forschungsnetzes zoonotische Infektionskrankheiten. Dabei wird insbesondere der „One Health“-Ansatz (gleichzeitige Berücksichtigung human- und veterinärmedizinischer Aspekte) und der Transfer der Ergebnisse in die Anwendung des öffentlichen Gesundheitsdienstes verfolgt.

Q-GAPS – Homepage: Deutsches Interdisziplinäres Q-Fieber Forschungsprogramm

Teilprojekte

Charakterisierung der Interaktion von C. burnetii Nine Mile Phase II mit Zellen verschiedener Wirtsspezies (TP7)

Förderkennzeichen: 01KI2008A
Gesamte Fördersumme: 435.693 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Anja Lührmann
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsklinikum, Mikrobiologisches Institut, Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
Wasserturmstr. 3-5
91054 Erlangen

Charakterisierung der Interaktion von C. burnetii Nine Mile Phase II mit Zellen verschiedener Wirtsspezies (TP7)

In der ersten Förderperiode konnte gezeigt werden, dass die Bedingungen für die intrazelluläre Vermehrung von C. burnetii in primären Makrophagen scheinbar speziesspezifisch sind. In der zweiten Förderperiode soll diese Beobachtung durch die Untersuchungen verifiziert werden. Außerdem soll die Frage beantwortet werden, ob die Interaktion von C. burnetii mit einem spezifischen Wirt die pathogenen Eigenschaften des Bakteriums verändert. Weiterhin wird die Analyse der molekularen und biochemischen Aktivität von den beiden Virulenzfaktoren CaeA (Spezies-spezifischer Virulenzfaktor) und AnkF (Pathogenitäts-spezifischer Virulenzfaktor) fortgesetzt werden. Zusätzlich werden im Teilprojekt (TP) 7 die Arbeiten des TP4 fortgeführt werden. Es wird analysiert, ob Säure und Pepsin die Vitalität von C. burnetii beeinflussen. Weiterhin wird untersucht, ob die häufig verwendeten Desinfektionsmittel Peressigsäure und Natriumhypochlorit die Vitalität von sporenähnlichen C. burnetii (small cell variants (SCV)) beeinflussen.

Epidemiologische Studien, Interventionsstudien und Epidemiologie von Coxiella burnetii

Förderkennzeichen: 01KI2008B
Gesamte Fördersumme: 368.953 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Martin Ganter
Adresse: Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Bünteweg 2
30559 Hannover

Epidemiologische Studien, Interventionsstudien und Epidemiologie von Coxiella burnetii

Das Ziel des ersten Teilprojektes ist es, den Effekt der Impfung auf die Ausscheidung und Umweltkontamination von Coxiella (C.) burnetii, dem Q-Fieber-Erreger, in Milchziegen- und Schafherden zu untersuchen. Es soll eine nachhaltige Impfstrategie für latent infizierte Herden kleiner Wiederkäuer etabliert werden. Unterschiedliche Interventionsmaßnahmen sollen evaluiert werden, um einen akuten Q-Fieber-Ausbruch zu kontrollieren. Im zweiten Teilprojekt geht es um die Evaluation der besten Methoden zum Nachweis von Infektionen mit C. burnetii bei kleinen Wiederkäuern in verschiedenen Probenmatrices im Hinblick auf ein aktives Monitoring- und Überwachungssystem (MOSS). Das MOSS zum Nachweis von C. burnetii in Herden kleiner Wiederkäuer soll etabliert werden, um die "preparedness" des öffentlichen Gesundheitsdienstes (ÖGD) zu verbessern. Dies erfolgt zunächst auf Basis einer freiwilligen Teilnahme der Tierhalter und mit Beratung von Tierhalter und ÖGD zu Bekämpfungsmaßnahmen im Fall einer positiven Testung.  Die Longitudinal- und Kohortenstudie wie in der ersten Förderphase begonnen, soll fortgesetzt werden. Außerdem sollen ein Q-Fieber Risikobarometer und Leitlinien in Kooperation mit den Verbundpartnern P2+P5 etabliert werden. Mit den Partnern P2 und P8 soll eine Blaupause zur übergreifenden sekundären Analyse von Meldedaten von Ausbrüchen in Tierpopulationen und der menschlichen Bevölkerung erstellt werden. Außerdem ist die Weiterführung der Kohortenstudie zum Auftreten des chronischen Müdigkeitssyndroms nach Q-Fieberinfektion in der menschlichen Bevölkerung geplant. Die Ergebnisse aus der Stakeholderanalyse in Veranstaltungen und Materialien, die das benötigte Wissen über Q-Fieber für Human- und Veterinärmediziner (in der Praxis und im öffentlichen Gesundheitswesen) optimal zur Verfügung stellen, sollen umgesetzt werden. Ziel ist die Etablierung von Leitlinien und eines Risikobarometers in Kooperation mit den Verbundpartnern.

Modellierung der Aufnahme und Organverteilung des Q-Fieber Erregers durch Zecken und mögliche Auswirkungen auf die Virulenz

Förderkennzeichen: 01KI2008C
Gesamte Fördersumme: 316.599 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Michael Knittler
Adresse: Friedrich-Loeffler-Institut Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit
Südufer 10
17493 Greifswald

Modellierung der Aufnahme und Organverteilung des Q-Fieber Erregers durch Zecken und mögliche Auswirkungen auf die Virulenz

Das Friedrich-Loeffler-Institut beteiligt sich mit zwei Teilvorhaben am Verbundprojekt Q-GAPS. In der 2. Förderphase wird die erfolgreiche Arbeit des Vorgängerprojekts Q-GAPS fortgeführt, um die gesetzten Ziele zu erreichen und dadurch die Q-Fieber-Situation in Deutschland zu verbessern. Am Institut für Immunologie (FLI Riems) werden auf Basis zellulärer Modelsysteme mittels immunologischer, zellbiologischer und biochemischer Methoden die Immunsubversion und Virulenz von C. burnetii-Isolaten untersucht. Es werden Studien zur Wirts- und Zelltypspezifität bakterieller Infektionen durchgeführt. Des Weiteren werden zelluläre Eintrittsmechanismen sowie Interaktionen von C. burnetii mit Kompartimenten infizierter dendritischer Zellen analysiert und autophagosomale Wege sowie die funktionale Antigenpräsentation charakterisiert. Am Institut für bakterielle Infektionen und Zoonosen (FLI Jena) werden auf Basis von semi-quantitativen Proteomanalysen virulenter Feldisolate (BSL3) aus Schaf, Ziege, Rind und Zecke sowie Isolate eines Ausbruchs, die von Tier und Mensch stammen, biologische Marker identifiziert, die eine Risikoanalyse zur Einstufung des Erregers während eines Ausbruchs ermöglichen. Bakterielle Adaptionsmechanismen an die intrazelluläre Nische, insbesondere die oxidative Stressantwort, DNA-Reparaturmechanismen, Osmoregulation, sowie die beiden Virulenzfaktoren das Lipopolysaccharid und Typ IV Sekretionssystem sollen vergleichend analysiert werden. Die Expressionsanalyse von Makrophagen und Trophoblasten, den eigentlichen Zielzellen, soll hinsichtlich Inflammationssignalwege während der Infektion mit Coxiella Feldisolaten analysiert werden. Durch den Vergleich sowohl der bakteriellen als auch der Wirtszellexpression sollen Unterschiede herausgearbeitet werden, die zum Verständnis der Isolat-spezifischen Virulenz beitragen.

Analyse des Virulenz-Potenzials von Coxiella burnetii Isolationen durch Untersuchung der Interaktion von C. burnetii Nine Mile Phase II mit Zellen verschiedener Wirtsspezies

Förderkennzeichen: 01KI1726A
Gesamte Fördersumme: 448.591 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2021
Projektleitung: Dr. Anja Lührmann
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Medizinische Fakultät, Institut für Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, Lehrstuhl für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie I
Wasserturmstr. 3/5
91054 Erlangen

Analyse des Virulenz-Potenzials von Coxiella burnetii Isolationen durch Untersuchung der Interaktion von C. burnetii Nine Mile Phase II mit Zellen verschiedener Wirtsspezies

Coxiella burnetii infiziert eine Vielzahl von Wirtsarten. Die Infektionsroute sowie die Schwere der Erkrankung sind speziesspezifisch. So infizieren sich Menschen durch Inhalation von infektiösem Material von Schafen, Ziegen und Rindern und entwickeln akutes oder chronisches Q-Fieber. Dagegen ist die Infektion in kleinen Wiederkäuern meist asymptomatisch, und es wird angenommen, dass die Infektion durch Zecken auf die kleinen Wiederkäuer übertragen wird. Um Einblicke in die Gründe zu erhalten, die diesen Unterschieden zugrunde liegen, werden zwei Fragen bearbeitet: 1) Ist das intrazelluläre Überleben von C. burnetii in Zellen von verschiedenen Spezies unterschiedlich? 2) Ändert die Wechselwirkung von C. burnetii mit einer Wirtszellart ihre Infektiosität für Zellen der anderen Wirtsarten? Darüber hinaus werden die molekularen Aktivitäten von neu identifizierten Virulenz-Faktoren bestimmt, die als Spezies-spezifisch erscheinen oder eindeutig pathogenes Potenzial aufweisen.

Abgeschlossen

TP1: Q-Fieber - Epidemiologische und Interventionsstudiem bei kleinen Wiederkäuern, TP2: Epidemiologie von C. burnetii in kleinen Wiederkäuern und in der menschlichen Bevölkerung

Förderkennzeichen: 01KI1726B
Gesamte Fördersumme: 948.583 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Martin Ganter
Adresse: Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannove, Klinik für Kleine Klauentiere und Forensische Medizin und Ambulatorische Klinik
Bischofsholer Damm 15
30173 Hannover

TP1: Q-Fieber - Epidemiologische und Interventionsstudiem bei kleinen Wiederkäuern, TP2: Epidemiologie von C. burnetii in kleinen Wiederkäuern und in der menschlichen Bevölkerung

In TP1 wird die Prävalenz von Coxiella burnetii (C. b.) bei kleinen Wiederkäuern mit verschiedenen Methoden untersucht: Kohortenstudie zum Einfluss von C. b. auf die Reproduktionsleistung bei kleinen Wiederkäuern, Interventionsstudie zum Effekt einer Impfung mit Coxevac® auf die Herdengesundheit und die Ausscheidung von C. b. in infizierten Herden. In TP2 wird die Epidemiologie von C. b. in Mensch und Tier untersucht: Monitoring in kleinen Wiederkäuern-Herden in Deutschland, Identifikation der besten Kombination von Detektionsmethoden und Probenmatrizes für C. b. in kleinen Wiederkäuern-Herden in Deutschland, Evaluation der Anwendbarkeit eines angepassten latente Klasse Regressionsmodells auf diagnostische Testergebnisse von multiplen Matrizes,      Evaluation der Anwendbarkeit eines angepassten latenten Transitionsmodells auf die perpetuierte Ausscheidung von C. burnetii in kleinen Wiederkäuern-Herden, Analyse des Risikos für das chronische Müdigkeitssyndrom nach einem Q-Fieberausbruch in der menschlichen Bevölkerung, Stakeholderanalyse zu den Bedürfnissen und Erwartungen von Gesundheitswesen, Veterinärwesen sowie Klinikern zur Information über C. b. durch das Konsortium, Blaupause zur übergreifenden sekundären Analyse von Meldedaten von Ausbrüchen in Tierpopulationen und der menschlichen Bevölkerung

Q-GAPS - C. burnetii-vermittelte Subversion zellulärer Antigenpräsentation und Organverteilung des Erregers bei Zecken und mögliche Auswirkung auf die Virulenz

Förderkennzeichen: 01KI1726C
Gesamte Fördersumme: 651.485 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2021
Projektleitung: PD Dr. Michael Knittler
Adresse: Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit
Südufer 10
17493 Greifswald

Q-GAPS - C. burnetii-vermittelte Subversion zellulärer Antigenpräsentation und Organverteilung des Erregers bei Zecken und mögliche Auswirkung auf die Virulenz

Das Friedrich-Loeffler-Institut wird sich mit zwei Teilvorhaben am Verbundprojekt Q-GAPS beteiligen.

Das Gesamtziel von Teilvorhaben A ist die Aufklärung der bisher noch unbekannten Prozesse der Immunsubversion, Antigenpräsentation und zellautonomen Abwehr in Coxiellen-infizierten antigenpräsentierenden Zellen (APCs), welche eine Schlüsselfunktion in der zellulären Immunantwort gegenüber intrazellulären Pathogenen besitzen.

Das Teilvorhaben B untersucht die Rolle der Zecken als Vektoren für die Übertragung von Q-Fieber. Insgesamt soll mit diesen Untersuchungen geklärt werden, inwieweit der in der Literatur postulierte „sylvatische Kreislauf“ für die Epidemiologie des Q-Fiebers eine Rolle spielt. Zur Ermittlung der Vektorkompetenz von Zecken soll ein artifizielles Fütterungsmodel entwickelt und mittels Coxiella Isolaten unterschiedlicher Herkunft getestet werden. Des Weiteren beschäftigt sich das Teilvorhaben B mit Isolat-spezifischen Unterschieden in der Pathogenität und Virulenz. Als Ergebnis sollen Isolat-spezifische Virulenzeigenschaften mittels Proteomanalysen und durch Korrelation mit den Daten aus den Genomanalysen ermittelt werden. Weiterhin sollen bakterielle Marker identifiziert werden, die zur Unterscheidung von zirkulierenden Isolaten beitragen und eine Detektion von besonders virulenten Isolaten ermöglichen können. Beides soll die Implementation von geeigneten Gegenmaßnahmen unterstützen.

Abgeschlossen

Infektivität und Desinfektion von Coxiella burnetii

Förderkennzeichen: 01KI1726D
Gesamte Fördersumme: 301.603 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Dr. Katharina Boden
Adresse: Universitätsklinikum Jena, Institut für Medizinische Mikrobiologie (IMM)
Erlanger Allee 101
07747 Jena

Infektivität und Desinfektion von Coxiella burnetii

Coxiella burnetii weist eine hohe Umweltresistenz ohne Sporenbildung auf. Bei der Wahl von Desinfektionsmitteln richtet man sich aber nach deren Sporizidie. Ob diese Mittel wirksam sind, soll entsprechend den Richtlinien der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft und des Verbundes für angewandte Hygiene untersucht werden. Die dafür notwendige Evaluierung des zellfreien Kulturmediums ist auch Voraussetzung für die Untersuchungen des chronischen Q- Fiebers. Eine Prävalenzstudie, verschiedene kardiovaskuläre Entitäten umfassend, soll erste Daten für die deutsche Bevölkerung erstellen. Mit Hilfe des neuen Kulturmediums sollen dann humanpathogene Coxiellen aus Proben der detektierten Patienten isoliert werden. Diese Stämme werden den Kooperationspartnern für weitere Untersuchungen zur Verfügung gestellt. Ein weiteres Arbeitspaket untersucht die Säureresistenz des Erregers. Diese ist entscheidend für die orale Übertragung und ist ein Baustein bei der Fragestellung der Notwendigkeit des Abstillens bei PCR-positiver Muttermilch.

Genomische und Internet-basierte Analyse von Coxiella burnetii

Förderkennzeichen: 01KI1726E
Gesamte Fördersumme: 349.322 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2021
Projektleitung: Dr. Dimitrios Frangoulidis
Adresse: Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (IMB)
Neuherbergstr. 11
80937 München

Genomische und Internet-basierte Analyse von Coxiella burnetii

Qualitativ exakte und damit vergleichbare genomische Daten sollen von bestehenden und neu generierten Stammsequenzen von Coxiella burnetii erstellt werden. Diese werden in einer interaktiven und online verfügbaren Datenbank zusammengeführt. Eine Benutzeroberfläche für wissenschaftliche Nutzung und Auswertungen wird erstellt. Alle Ergebnisse bzw. Ergebnisbeschreibungen werden regelmäßig auf einer eigenen Konsortial/Q-GAPS-Internetseite veröffentlicht. Zusätzlich werden alle relevanten Informationen zum Q-Fiebererreger Coxiella burnetii in verständlicher und informativer Form für die generelle Öffentlichkeit ebenfalls internet-unterstützt zur Verfügung gestellt. Ein weiteres Ziel ist, einen schnellen und gut verfügbaren Datenaustausch zwischen dem human- und veterinärmedizinischen Meldesystemen von Infektionserregern zu ermöglichen, damit eine schnellstmögliche und zielgerichtete Bekämpfung von Zoonosen erreicht werden kann.

Management von Q-Fieber im öffentlichen Gesundheitswesen

Förderkennzeichen: 01KI1726F
Gesamte Fördersumme: 254.686 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2022
Projektleitung: Prof. Silke Fischer
Adresse: Regierungspräsidium Stuttgart, Abt. 9 Landesgesundheitsamt
Nordbahnhofstr. 135
70191 Stuttgart

Management von Q-Fieber im öffentlichen Gesundheitswesen

Es wird ein interdisziplinärer Q-Fieber-Leitfaden verfasst, der human- und veterinärmedizinische Aspekte einschließt. Des Weiteren sollen sowohl neue Methoden zur Detektion von Coxiella burnetii entwickelt werden als auch etablierte Methoden in der humanmedizinischen Diagnostik in die Veterinärmedizin übertragen werden.

Abgeschlossen

Entwicklung eines in vitro-Fütterungssystems zur Untersuchung der Übertragung von Coxiella burnetii durch Dermacentor Zecken

Förderkennzeichen: 01KI1726G
Gesamte Fördersumme: 148.718 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Dr. Sebastian Ulbert
Adresse: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI)
Perlickstr. 1
04103 Leipzig

Entwicklung eines in vitro-Fütterungssystems zur Untersuchung der Übertragung von Coxiella burnetii durch Dermacentor Zecken

Bis heute gibt es keine effizienten Behandlungsmöglichkeiten für chronisches Q-Fieber und das chronische Erschöpfungssyndrom, welches durch Coxiella burnetii verursacht wird. Um neue therapeutische Strategien zu entwickeln, ist es notwendig, unser Wissen über die C. burnetii-Pathogenese und -Infektionswege zu erweitern. Die Rolle der Zecken als Vektoren und Reservoir für Q-Fieber ist noch unklar. Als Alternative zum aerosolischen Weg soll daher auch die Übertragung von C. burnetii durch Zecken als Vektoren genauer geklärt werden. Hierzu wird ein Labor-basiertes in vitro-Fütterungssystem entwickelt, mit dem die Infektion von Zecken über die Blutmahlzeit untersucht werden soll. Der Übergang von Erregern (Coxiella und Kontroll-Organismen) in die Zecke sowie deren Vermehrung, Verteilung und Ausscheidung wird über molekular- und zellbiologische Methoden gemessen. Die Ergebnisse sollen die Rolle von Zecken in der Q-Fieber-Problematik klären und zu einem besseren Verständnis dieser Infektion und ihrer Übertragung führen.