Antibiotikaresistenzen sind eine der weltweit größten Herausforderungen für die Medizin – sie nehmen seit Jahren kontinuierlich zu und führen jedes Jahr zu Millionen Todesfällen. Sollte sich dieser Trend fortsetzen, könnten irgendwann auch triviale Wundinfektionen nicht mehr behandelbar sein, so die Befürchtung von Medizinerinnen und Medizinern. Gleichzeitig befinden sich nur wenige neue Antibiotika in der Entwicklung, denn diese ist aufwändig, kostspielig und für Pharma-Unternehmen meist wenig rentabel.

Eine vielversprechende Strategie ist es deshalb, die Einsatzmöglichkeiten bereits zugelassener Antibiotika durch den Zusatz spezieller Hemmstoffe zu verlängern oder wiederherzustellen. Genau daran arbeitet eine Gruppe von Nachwuchsforschenden am Zentrum für Experimentelle Medizin – Institut für Biochemie und Signaltransduktion (IBS) an der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf. „Durch ein besseres molekulares Verständnis der enzymatischen Inaktivierung von Antibiotika hoffen wir einen Beitrag zur Entwicklung neuer Hemmstoffe zu leisten und so die Nutzung von etablierten Antibiotika zu verlängern“, erklärt Dr. Eike Schulz, der Leiter der Forschungsgruppe. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert die Arbeiten seines Teams mit rund 2,2 Millionen Euro.

Bewegungsdynamik von Enzymen sichtbar machen

Antibiotikaresistenzen beruhen oftmals auf Enzymen – komplexen Eiweißmolekülen, die in den Zellen aller Lebewesen die unterschiedlichsten biochemischen Reaktionen beschleunigen. Einige Bakterien haben „gelernt“ spezielle Enzyme zu bilden, die Antibiotika biochemisch verändern, so dass sie dem Bakterium nicht mehr schaden. Das wichtigste Ziel des von Schulz geleiteten Projekts ANTIBIOTIMEX ist es, jene Schritte zu identifizieren, an denen dieser Prozess gestoppt werden kann. Gleichzeitig wollen die Forschenden neue Enzymhemmstoffe finden, die sich als Zusatzstoffe für bereits zugelassene Antibiotika eignen. Unabdingbar dafür: Ein genaues Verständnis der molekularen Strukturen und der Mechanismen, die den beteiligten Enzymen und dem Prozess der Inaktivierung zugrunde liegen. „In den allermeisten Fällen wissen wir noch viel zu wenig insbesondere über die dynamischen Bewegungen der Enzyme. In einer vorigen Studie konnten wir zeigen, dass sich die Struktur eines Enzyms in Abhängigkeit der funktionalen Schritte ändert. Genau diesen Ansatzpunkt, also die sich im Laufe der biochemischen Reaktion ändernden Enzymstrukturen, wollen wir nun gezielt auf die Zielenzyme anwenden“, sagt der Hamburger Wissenschaftler.

Experimentell ist das eine große Herausforderung und kann derzeit noch nicht routinemäßig für die Entwicklung neuer Arzneimittel genutzt werden. Helfen soll die zeitaufgelöste Röntgenkristallographie. Dabei wird eine Reaktion in einem Biomolekül ausgelöst und es werden atomare Aufnahmen des Moleküls während dieser Reaktion gefertigt – diese „Schnappschüsse“ erlauben bislang unzugängliche Einblicke in die Mechanismen der Antibiotikaresistenz, Zwischenstufen der biochemischen Reaktionen und die Funktionsweise von Enzymen im Allgemeinen.

Von der Grundlagen- bis zur angewandten Forschung

Um diese Einblicke gewinnen zu können, entwickelte Schulz zusammen mit Kollegen vom Max-Planck-Institut für Struktur und Dynamik der Materie mehrere neue Methoden zur Datenerfassung. Diese Methoden sind passgenau auf die Untersuchung von biologisch relevanten Reaktionszeiten zugeschnitten, die von einigen Millisekunden bis hin zu mehreren Minuten andauern können; mit ihr lassen sich viele Momentaufnahmen schnell nacheinander erstellen. „So können wir einen detaillierten Zeitrafferfilm der strukturellen Veränderungen während der gesamten Reaktion eines Biomoleküls innerhalb eines 24-Stunden-Experiments aufnehmen“, beschreibt Schulz. „Diese Veränderungen sind ausschlaggebend für die Funktion von Biomolekülen; sie liefern uns wichtige Erkenntnisse, mit denen wir auch den dringend benötigten neuen Wirkstoffen für Antibiotika einen Schritt näherkommen könnten.“ Diese Methoden sind natürlich nicht auf die Untersuchung von Enzymen im Bereich der Antibiotikaresistenz beschränkt, sondern ermöglichen allgemein ein tieferes Verständnis der Funktionsweise von Enzymen. Daher finden diese Methoden nun regelmäßigen Einsatz an der eigens für zeitaufgelöste Röntgenkristallographie entwickelten Strahlführung T-REXX (Universität Hamburg, EMBL) – ebenfalls mit Unterstützung des Bundesforschungsministeriums.  „Schon über 35 internationale Nutzergruppen konnten hier unsere Methoden einsetzen“, freut sich Dr. Schulz über den Erfolg der T-REXX Strahlführung.

Mit seiner Arbeit geht das Team um Schulz über die reine Grundlagenforschung hinaus und erschließt einen klar definierten Anwendungsbereich. Die Forschenden nutzen für Resistenzen verantwortliche Enzyme, die von der Weltgesundheitsorganisation WHO als besonders relevant eingestuft sowie in klinischen Studien am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf gewonnen wurden, und arbeitet mit den ebenfalls in Hamburg ansässigen Großforschungseinrichtungen DESY, EUXFEL sowie dem Fraunhofer ITMP Screening Port zusammen. „Damit ist unsere thematische Ausrichtung unmittelbar in einen größeren Kontext eingebettet und hat Zugang zu allen relevanten Aspekten der Grundlagenforschung, der klinischen Forschung und der angewandten Forschung im Bereich der Antibiotikaresistenz“, so Schulz.