Verbund

EpiCycle - Multizentrische konfirmatorische präklinische Studie des Anti-Tumor Effekts der Inhibitoren JQ1 BRDi und CDKI-73 (CDK9i) in Rhabdomyosarkomen

Das Rhabdomyosarcom ist ein sehr bösartiger und zugleich der häufigste Weichteiltumor bei Kindern und Jugendlichen mit Überlebensraten von weniger als 14 %. Es werden dringend neue, rationale Therapieansätze benötigt. Ergebnisse aus bisherigen Versuchen zeigen einen synergistischen Effekt von zwei Inhibitoren auf das Wachstum von Sarkomen.

Die in dieser Fördermaßnahme geförderte Methodik der multizentrischen konfirmatorischen präklinischen Studien ist geeignet, dass der Verbund „EpiCycle“ sein Konzept validieren kann. Der arbeitsteilig angelegte Forschungsverbund ermöglicht multizentrische präklinische Studien an verschiedenen Krankheitsmodellen. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse statistisch robuste Aussagen zur Wirkung der Inhibitoren und damit die Rationale für eine klinische Studie der Phase I liefern.

Teilprojekte

Standort Freiburg, Verbundkoordination

Förderkennzeichen: 01KC2012A
Gesamte Fördersumme: 379.115 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Simone Hettmer
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, vertreten durch das Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie/ Onkologie
Mathildenstr. 1
79106 Freiburg im Breisgau

Standort Freiburg, Verbundkoordination

Die sogenannten PAX3:FOXO1 (P3F) fusionspositiven Rhabdomyosarkome (RMS) sind die aggressivsten Weichteilsarkome bei Kindern und Jugendlichen mit Überlebensraten < 14%. Neue, rationale Therapieansätze für diese Erkrankung werden dringend benötigt. Bei den durch P3F verursachten molekularbiologischen und autoregulatorischen Veränderungen Die Aktivität von P3F spielen das BET Bromodomain Protein 4 (BRD4) und die Cyclin-abhängige Kinase 9 (CDK9 eine wichtige Rolle Unsere publizierten und präklinischen Daten zeigen einen potenten, synergistischen Effekt von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf das Wachstum von Ewing Sarkom und P3F+ RMS Zellen. Es wird eine multizentrische präklinische Studie durchgeführt, um an fünf Standorten die Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf P3F+ RMS Zellen zu validieren. Als eines von fünf Studienzentren untersuchen wir in Freiburg die Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf das Wachstum und die Apoptose menschlicher P3F+ RMS Primärzellkulturen (PDX). Außerdem untersuchen wir als eines von zwei Studienzentren die Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf das Wachstum von PDX Xenografts in immunkompromittierten Mäusen und die Tumorentwicklung in immunkompromittierten Mäusen, die mit 500 Myf6Cre, Pax3:Fkhr, p53 null Maus RMS Zellen injiziert wurden. Über diese Untersuchungen hinausgehend wird an einem weiteren Standort die Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf RMS Organoide bestimmt. Biomarkerstudien, Qualitätskontrolle und statistische Auswertung mittels Anwendung von Regressionsmodellen erfolgen zentral. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse die direkte Rationale für eine Phase I Studie liefern.

Studienteile TU München

Förderkennzeichen: 01KC2012B
Gesamte Fördersumme: 227.759 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Irene Teichert-von Lüttichau
Adresse: Klinikum rechts der Isar der TUM, Kinderklinik
Ismaninger Straße 22
81675 München

Studienteile TU München

Am Standort München TUM werden als einem von fünf Studienstandorten Veränderungen in der Expression des Fusionsonkoproteins P3F und der wichtigsten Regulatoren (MYCN; MYOG MYOD) bestimmt. Am Standort München TUM wird außerdem das Studienprotokoll als Arbeitsgrundlage für alle Studienzentren erstellt. Die Randomisierung wird durch das Institut für Statistik computerbasiert durchgeführt. Das Datenmanagement findet nach dem FAIR-Prinzip statt..

Studienteile LMU München

Förderkennzeichen: 01KC2012C
Gesamte Fördersumme: 82.334 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: PD Dr. Bernhard Renz
Adresse: Klinikum der Universität München, Campus Großhadern und Innenstadt, Klinik für Allgemeine, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie
Marchioninistr. 15
81377 München

Studienteile LMU München

Die AG München LMU wird als eines von fünf Zentren Zellkulturexperimente mit sieben primären Zelllinien durchführen. Aus diesen Zelllinien werden zudem Organoide generiert, an denen die Zellkulturexperimente und die Wirkung der BRD4 und CDK9 Inhibitoren verifiziert werden.

Studienteile DKFZ Heidelberg

Förderkennzeichen: 01KC2012D
Gesamte Fördersumme: 75.332 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: Dr. Ana Banito
Adresse: Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung Nachwuchsgruppe Weichteil Sarkome
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Studienteile DKFZ Heidelberg

Als eines von fünf Studienzentren wird in Heidelberg die Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren das Wachstum und die Apoptose menschlicher P3F+ RMS Primärzellkulturen (PDX) untersucht.

Studienteile Charité Berlin

Förderkennzeichen: 01KC2012E
Gesamte Fördersumme: 87.654 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2023
Projektleitung: Prof. Dr. Angelika Eggert
Adresse: Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie und Hämatologie
Augustenburger Platz
13353 Berlin

Studienteile Charité Berlin

Die arbeitsteilige multizentrische präklinische Studie benutzt primäre Zellkulturen aus menschlichen P3F+ RMS Tumoren, Organoide und Xenograft Tumore in immunkompromittierten Mäusen. Der Standort der Charité Berlin stellt seine Expertise der Kombinationstherapie mit BRD4 und CDK9 Inhibitoren und Kultivierung von Primärtumoren aus Xenograftmodellen und deren Analyse zur Verfügung. Studienziel ist die synergistische Wirkung von BRD4 und CDK9 Inhibitoren auf P3F+ RMS zu bestätigen.