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TPHiPAH - Tryptophanhydroxylase-Inhibitoren als neue Therapeutika für pulmonale arterielle Hypertonie

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine komplexe, fortschreitende Erkrankung mit sehr hoher Krankheitslast und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Bisher können zwar die Symptome der Erkrankung gelindert werden, jedoch stehen bisher keine Lebensverlängernden Arzneimittel zur Verfügung. Die Entstehung der PAH ist noch weitgehend unbekannt, aber es gibt zahlreiche Hinweise dass Serotonin eine wichtige Rolle dabei spielt. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, dass die Hemmung der Serotoninsynthese eine neue therapeutische Option für PAH sein könnte. Am ersten Schritt der Serotoninsynthese ist der Katalysator Tryptophanhydroxylase (TPH) beteiligt. In Vorversuchen konnten am MDC TPH-Inhibitoren entwickelt und therapeutische Wirksamkeit am Modell gezeigt werden.

In der geplanten Studie wird dieses vorläufige Ergebnis an zwei Partnerstandorten mit einer verbesserten statistischen Planung überprüft. Es wird erwartet, die Ergebnisse der Vorversuche zu bestätigen und damit die Hemmung der Serotoninsynthese als neues therapeutisches Paradigma für PAH zu validieren, das nachfolgend für die Anwendung an Patienten weiterentwickelt werden soll.

Teilprojekte

Studienleitung

Förderkennzeichen: 01KC2001A
Gesamte Fördersumme: 290.967 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Bader
Adresse: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Molekularbiologie von Hormonen im Herz-Kreislaufssystem
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin

Studienleitung

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine komplexe, progrediente Erkrankung mit sehr hoher Morbidität und Mortalität und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Die Pathogenese der PAH ist noch weitgehend unbekannt, aber es gibt zahlreiche Hinweise aus Tier- und Humanstudien, dass Serotonin eine wichtige Rolle dabei spielt. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, dass die Hemmung der Serotoninsynthese eine neue therapeutische Option für PAH sein könnte. Der erste und Geschwindigkeits-bestimmende Schritt der Serotoninsynthese wird durch Tryptophanhydroxylase (TPH) katalysiert. Durch Hochdurchsatz-Screening einer Substanz-Bibliothek und Lead-Optimierung basierend auf Struktur-Aktivitäts-Beziehungen wurden TPH-Inhibitoren mit nanomolarer inhibitorischer Wirksamkeit und günstigen pharmakologischen Eigenschaften entwickelt. In einer explorativen Studie zeigte einer dieser Inhibitoren therapeutische Wirksamkeit im am meisten akzeptierten Rattenmodell für PAH, das durch Hypoxie und die Injektion des VEGFR2-Blockers SU5416 induziert wird. In der geplanten Studie wird dieses Experiment an zwei unabhängigen Standorten mit größeren Tiergruppen wiederholt werden, basierend auf einer verbesserten statistischen Planung. Es wird erwartet, die Ergebnisse der explorativen Studie zu bestätigen und damit die Hemmung der Serotoninsynthese als neues therapeutisches Paradigma für PAH zu validieren, das nachfolgend für die Anwendung an Patienten weiterentwickelt wird. Der Standort MDC ist im Projekt, neben der Durchführung eines der beiden präklinischen Studien-Arme, auch zuständig für die Synthese der benötigten Mengen an dem TPH Inhibitor und dessen Qualitätskontrolle für beide Standorte. Darüber hinaus misst das MDC in Blut und Gewebe beider Studien-Arme Serotonin-Konzentrationen, um über diesen Biomarker die Effizienz der Behandlung mit dem TPH Inhibitor zu verifizieren.

Studienteil Hannover

Förderkennzeichen: 01KC2001B
Gesamte Fördersumme: 184.752 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2021
Projektleitung: Prof. Dr. Georg Hansmann
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pädiatrische Kardiologie und Pädiatrische Intensivmedizin
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Studienteil Hannover

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine komplexe, progrediente Erkrankung mit sehr hoher Morbidität und Mortalität und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Die Pathogenese der PAH ist noch weitgehend unbekannt, aber es gibt zahlreiche Hinweise aus Tier- und Humanstudien, dass Serotonin eine wichtige Rolle dabei spielt. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, dass die Hemmung der Serotoninsynthese eine neue therapeutische Option für PAH sein könnte. Der erste und Geschwindigkeits-bestimmende Schritt der Serotoninsynthese wird durch die Tryptophanhydroxylase (TPH) katalysiert. Durch Hochdurchsatz-Screening einer Substanz-Bibliothek und Lead-Optimierung basierend auf Struktur-Aktivitäts-Beziehungen wurden TPH-Inhibitoren mit nanomolarer inhibitorischer Wirksamkeit und günstigen pharmakologischen Eigenschaften entwickelt. In einer explorativen Studie zeigte einer dieser Inhibitoren therapeutische Wirksamkeit im am meisten akzeptierten Rattenmodell für PAH, das durch Hypoxie und die Injektion des VEGFR2-Blockers SU5416 induziert wird. In der geplanten Studie wird dieses Experiment an zwei unabhängigen Standorten mit größeren Tiergruppen wiederholt werden, basierend auf einer verbesserten statistischen Planung. Im Anschluss werden die Effekte auf Herz und Lunge der behandelten Tiere ex vivo untersucht und quantitativ analysiert.