Mit diesem Programm sollen 1) individuelle neuronale Verhaltens-Risikoprofile bei Jugendlichen definiert werden, bei denen alkoholbedingte Störungen im späteren Leben wahrscheinlich sind und 2) neue pharmakologische Behandlungsansätze gefunden werden. Um diese Ziele zu erreichen, wird die vorhandene Infrastruktur, gemeinsame Datenbanken und mehrere von NGFN und EU-Programmen unterstützte omics-basierte Datensätze genutzt und diese mit ausgezeichneter Expertise in Biostatistik, mathematischer Modellierung und Bildgebung kombiniert. Das Konsortium nutzt somit Informationen aus Epigenomik, Genomik, Transkriptomik, Neurodynamik und Neuroimaging, um damit mathematische Vorhersagemodule zu unterfüttern, die von zwei Bernstein-Zentren für Computational Neuroscience zur Verfügung gestellt werden. Die daraus entstehenden Ergebnisse werden in unabhängigen klinischen Stichprobengruppen und passenden Tiermodellen funktionell validiert. Dieser Ansatz wird dazu beitragen, Strategien zur frühzeitigen Intervention zu entwickeln und innovative Moleküle zur Vorbeugung von Rückfällen zu identifizieren, die dann in experimentellen Humanstudien getestet werden.

Mit diesem Programm sollen 1) individuelle neuronale Verhaltens-Risikoprofile bei Jugendlichen definiert werden, bei denen alkoholbedingte Störungen im späteren Leben wahrscheinlich sind und 2) neue pharmakologische Behandlungsansätze gefunden werden. Um diese Ziele zu erreichen, wird die vorhandene Infrastruktur, gemeinsame Datenbanken und mehrere von NGFN und EU-Programmen unterstützte omics-basierte Datensätze genutzt und diese mit ausgezeichneter Expertise in Biostatistik, mathematischer Modellierung und Bildgebung kombiniert. Das Konsortium nutzt somit Informationen aus Epigenomik, Genomik, Transkriptomik, Neurodynamik und Neuroimaging, um damit mathematische Vorhersagemodule zu unterfüttern, die von zwei Bernstein-Zentren für Computational Neuroscience zur Verfügung gestellt werden. Die daraus entstehenden Ergebnisse werden in unabhängigen klinischen Stichprobengruppen und passenden Tiermodellen funktionell validiert. Dieser Ansatz wird dazu beitragen, Strategien zur frühzeitigen Intervention zu entwickeln und innovative Moleküle zur Vorbeugung von Rückfällen zu identifizieren, die dann in experimentellen Humanstudien getestet werden.

Ziel dieses Teilprojekts zur mathematischen Modellierung ist es, neurobiologische Risikoprofile einschließlich genetischer Risikofaktoren in Jugendlichen zu errechnen, die "Binge-Drinking" und später im Leben auftretende Alkoholerkrankungen prädizieren. Um dies zu erreichen, wird mit Hilfe von Verfahren des maschinellen Lernens eine integrative statistische Analyse der genetischen, neuropsychologischen, Bildgebungs- und Verhaltensdaten der IMAGEN und NGFNplus-Daten durchgeführt.

Vorhabenziele sind: 1) Mathemathische Modellierung neurobiologischer Risikoprofile inklusive genetischer Risikofaktoren in Jugendlichen zur Prädiktion von "Rauschtrinken" und späteren Alkoholerkrankungen. 2) Integrative statistische Analyse der genetischen, neuropsychologischen, Bildgebungs- und Verhaltensdaten der IMAGEN und NGFN Datensätze mittels maschinellen Lernens. TP 10: 1) Untersuchung bildgebender genetischer Prädiktionsmodelle im existenten NGFN-Sample. 2) Übersetzung von Jugend-Risikoprofilen auf adulte Alkoholerkrankung (IMAGEN). 3) Durchführung einer bildgebenden Nacherhebung zur Validierung der prädiktiven Risikoprofile für schädlichen Alkoholkonsum und Alkoholabhängigkeit. 4) Erweiterung der NGFN-Kohorte durch Erstangehörige von Patienten mit Alkoholabhängigkeit.

Es werden molekulargenetische Methoden, neuroanatomische Untersuchungen und Verhaltensexperimente mit Hilfe des genetischen Tiermodels Drosophila melanogaster durchgeführt.

In diesem Projekt werden die im Verbund identifizierten Genvarianten, welche kausal mit alkoholbezogenem Verhalten verbunden sind, in den entsprechenden Tiermodellen funktional validiert: 1) Drosophila als genetisches Modellsystem (Prof. Henrike Scholz, Universität Köln) und 2) humanisierte Mausmodelle (Prof. Wolfgang Wurst), welche Träger der entsprechenden humanen genetischen Polymorphismen sind.

Ziel dieses Teilprojektes zur mathematischen Modellierung ist es, neurobiologische Risikoprofile einschliesslich genetischer Risikofaktoren in Jugendlichen zu errechnen, die 'Binge-Drinking' und später im Leben auftretende Alkoholerkrankungen prädizieren. Um dies zu erreichen, wird mit Hilfe von Verfahren des maschinellen Lernens eine integrative statistische Analyse der genetischen, neuropsychologischen, Bildgebungs- und Verhaltensdaten der IMAGEN und NGFN-Datensätze durchgeführt. In der ersten Phase werden multivariate Methoden auf die funktionellen Bildgebungsdaten angewandt, um 'Regions of Interest' (ROIs) zu definieren. Diese ROIs werden dann mit relevanten neuropsychologischen Scores korreliert. Mit Hilfe von aktuellen Klassifikationsverfahren werden prädiktive Modelle auf diesen Verfahren trainiert. In der zweiten Phase werden wir auf Assoziationen der resultierenden neurobehavioralen Risikoprofile mit einem Satz an Kandidatengenen testen, die durch die genetische Pipeline impliziert werden. In einer dritten Phase werden wir prädiktive Modelle auf genetischen, neuropsychologischen, Verhaltens- und Bildgebungsmerkmalen trainieren.

Als Teilaufgabe des systemorientierten Ansatzes zur Untersuchung der Alkoholabhängigkeit erstellt dieses Teilprojekt einen Testarray zur Untersuchung potenziell rückfallschützender Medikamente am Menschen (TRM), dessen einzelne Komponenten von den Antragstellern und ihren Kooperationspartnern bereits entwickelt wurden. Der TRM überträgt mehrere tierexperimentell validierte Modelle der Alkoholselbstverabreichung in entsprechende Humanexperimente, um verschiedene Aspekte abhängigen Verhaltens auch beim Menschen untersuchen zu können. Zunächst wird der beschriebene TRM validiert, indem er bei zwei Medikamenten angewendet wird, deren rückfallschützende Wirkung bereits gut bekannt ist; nämlich Naltrexon und Topiramat. Für eine dritte Studie wird basierend auf den systematischen Untersuchungen der anderen Teilprojekte ein weiteres Medikament ausgewählt werden, das potentiell geeignet ist, die Abstinenzbemühungen entgifteter Alkoholiker zu unterstützen.