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MultiscaleHCC: Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein Tumor der Leber und gehört weltweit zu den häufigsten bösartigen Erkrankungen. Es gibt viele unterschiedliche Therapieoptionen, die von den Untersuchungsergebnissen, dem Gesundheitszustand der Betroffenen und persönlichen Therapiewünschen abhängen. Die Heilungsmöglichkeiten für diese Erkrankung sind jedoch nach wie vor sehr schlecht. Die medizinische Bildgebung erlaubt einen immer genaueren Einblick in die Ausbreitung von Tumorerkrankungen im Körper – auch für Betroffene mit HCC. Durch ein kombiniertes Verfahren aus Positronenemissions-Tomografie (PET) und Magnetresonanz-Tomografie (MR) können Bilder mit hoher räumlicher Auflösung und scharfen Kontrasten erhalten werden. In dem Vorhaben sollen bei der Auswertung der Bilder weitere krankheitsspezifische biologische Daten berücksichtigt werden. Damit werden die Bilder noch aussagekräftiger und ermöglichen den Ärztinnen und Ärzten das Fortschreiten der Erkrankung nach einer bestimmten Therapie genau zu beobachten. In diesem Vorhaben sollen dadurch Rückschlüsse auf die bestmögliche Therapiewahl gezogen werden. Auch die Diagnose von Lebertumoren soll durch dieses Verfahren verbessert werden. Die Ergebnisse können weitreichende Auswirkungen haben, weil die angewandten Methoden prinzipiell auch auf andere Krebsarten übertragbar sind.

Teilprojekte

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolomics, Proteomics), der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Förderkennzeichen: 01ZX1601A
Gesamte Fördersumme: 1.113.262 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Bernd Pichler
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Abteilung für Präklinische Bildgebung und Radiopharmazie
Röntgenweg 13
72076 Tübingen

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolomics, Proteomics), der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Das Vorhaben der Uni Tübingen beschäftigt sich mit der Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC, Lebertumor) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolom und Proteom als molekulare Parameter des Tumors), der Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung, sowie das Management des Konsortiums. Dabei werden folgende Arbeiten durchgeführt: Erfassung und Auswertung klinischer Daten in Zusammenhang mit radiologisch erstellten Reaktionsmustern ("Imaging Fingerprint Profiles") und systembiologisch weiterentwickelten prädiktiven Tumormodellen auf die Therapieverfahren medikamentöse Therapie durch Sorafenib oder transarterielle Chemoembolisation (TACE) beim Lebertumor. Funktionelles Imaging und molekulares Profiling von genetisch definierten HCCs nach antiangiogenetischer Therapie. Mausmodelle mit Lebertumoren werden nach antiangiogenetischer Behandlung mittels funktionellem Imaging (PET/MR), metabolomischer Analyse und Transkriptomanalyse untersucht. Durch integrative Datenanalyse sollen Kandidatengene oder Gen-/ Metabolomsignaturen ermittelt werden, die prädiktiv für das Tumoransprechen sind. Identifizierte Kandidatengene sollen im Mausmodell funktionell genetisch validiert werden. Durchführung einer Observationsstudie mit 50 Patienten, die entweder Sorafenib oder TACE erhalten. Im Rahmen des Vorhabens wird eine weitere klinische Studie vorbereitet. Dafür soll das Resistenzmuster von Tumoren unter Therapie erfasst und eine Integration der erhobenen Daten in das prädiktive Systembiologie-Modell durchgeführt werden.

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden, der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Förderkennzeichen: 01ZX1601D
Gesamte Fördersumme: 382.676 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Matthias Reuss
Adresse: Universität Stuttgart, Stuttgart Research Center Systems Biology (SRCSB)
Nobelstr. 15
70569 Stuttgart

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden, der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Die dreidimensionalen Multiskalenmodellierungsansätze zur Simulation des vaskulären Tumorwachstums und der Bildung neuer Blutgefäße wurden bisher erfolgreich erweitert, um die speziellen Strukturen der Leber abzubilden. Diese Modelle sollen auch in der zweiten Förderphase zu Simulation und modellbasierten Vorhersagen eingesetzt werden, um verschiedene Behandlungskonzepte zu simulieren. Zum Beispiel chemotherapeutische Behandlung mit injizierten Partikeln (Transarterielle Chemoembolisationstherapie) oder Therapien, bei denen die Bildung neuer Blutgefäße gehemmt wird. Dabei besteht weiterhin eine enge Verbindung zwischen Simulationen und funktionellen metabolischen und morphologischen Imaging-Daten. Die Modelle sollen durch Stoffwechselwege und Signalnetzwerke erweitert werden, deren dynamische Modellierung auf der Grundlage neu gewonnener Daten in Zusammenarbeit mit der Bioinformatik zu erarbeiten ist.

Bildanalyse und –mining zur Entwicklung von prädiktiven und prognostischen Modellen für die HCC

Förderkennzeichen: 01ZX1601E
Gesamte Fördersumme: 315.600 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Dr. Volker Daum
Adresse: Chimaera GmbH
Am Weichselgarten 7
91058 Erlangen

Bildanalyse und –mining zur Entwicklung von prädiktiven und prognostischen Modellen für die HCC

Im Teilprojekt 4 entwickelt Chimaera statistische Modelle für die Diagnose und Therapievorhersage von hepatozellulären Karzinomen (HCC). Dazu wurden in der ersten Förderperiode Bildregistrierungsverfahren entwickelt um Daten aus unterschiedlichsten Modalitäten (PET/SPECT, CT, MR) zu fusionieren. Im weiteren Projektverlauf soll auf Basis der multimodalen, fusionierten Daten mit Hilfe lernbasierter, statistischer Methoden und dem bei Chimaera existierenden Klassifikationsframeworks Modelle erstellt und trainiert werden. Diese sollen in der Lage sein im Therapieverlauf bei Diagnose und Therapieentscheidungen durch entsprechende Prognosen zu unterstützen. Die entwickelten Verfahren sollen den klinischen Kooperationspartnern zur Verfügung gestellt werden, z.B. in der Form eines Plugins für OsiriX PRO.

Datenmanagement und mathematische Multiskalenmodellierung

Förderkennzeichen: 1ZX1601F
Gesamte Fördersumme: 300.883 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr.-Ing. Oliver Kohlbacher
Adresse: Eberhard Karls Universität Tübingen, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, Zentrum für Bioinformatik Tübingen, Angewandte Bioinformatik
Sand 14
72076 Tübingen

Datenmanagement und mathematische Multiskalenmodellierung

Technologische Fortschritte sowohl in der Gensequenzierung als auch in der Quantifizierung von Proteinen und Metaboliten im Hochdurchsatz – allgemein bekannt unter "Omics"-Technologien – eröffnen neue Möglichkeiten in der onkologischen Wirkstofftherapie. Drug Repurposing und die Integration mehrerer Omics-Ebenen sind neue Forschungsgebiete, die eine holistische Sichtweise von Krankheitsmerkmalen bzw. deren Entwicklung anstreben. Die Entwicklung von Methoden zur Integration riesiger, heterogener Datensätze und deren statistische Auswertung findet in der aktuellen Forschung große Beachtung. Von einer verbesserten Datenintegration versprechen wir uns ein besseres Verständnis des Zusammenspiels von Bildgebungs- und Omics-Technologien, vor allem um die Lücke zwischen Präklinik und Klinik zu überbrücken. Die redundante Speicherung, effiziente Abfrage und Sicherung sensibler klinischer Daten spielt gleichermaßen eine wichtige Rolle. Das Ziel dieses Projektes wird es daher sein, effiziente Methoden für einen integrativen Überblick aller Bildgebungs- und Omics-Daten zu entwickeln und den wissenschaftlichen Austausch des Konsortiums über eine gesicherte Plattform zu ermöglichen.

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolomics, Proteomics), der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Förderkennzeichen: 01ZX1601G
Gesamte Fördersumme: 857.188 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Nisar Malek
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Medizinische Klinik, Innere Medizin I, Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten
Otfried-Müller-Str. 10
72076 Tübingen

Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolomics, Proteomics), der multiparametrischen Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung

Es wird eine interventionelle klinische Studie durchgeführt, die neue Diagnose- und Therapieansätze beinhaltet, die unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolom und Proteom als molekulare Parameter des Tumors), der Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung entwickelt wurden. Bei Patienten, welche die Einschlusskriterien für eine medikamentöse Therapie beim HCC erfüllen, wird jeweils ein "Image Fingerprint" und ein "Molekularer Fingerprint" erhoben.

Abgeschlossen

Universität Tübingen, Teilvorhaben 1, 2, 5 und 6

Förderkennzeichen: 01ZX1301A
Gesamte Fördersumme: 2.526.218 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Bernd Pichler
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Klinik für Radiologie, Labor für Präklinische Bildgebung und Bildgebungstechnologie
Röntgenweg 13
72076 Tübingen

Universität Tübingen, Teilvorhaben 1, 2, 5 und 6

Das Vorhaben der Uni Tübingen beschäftigt sich mit der Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC, Lebertumor) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolom und Proteom als molekulare Parameter des Tumors), der Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung, sowie das Management des Konsortiums. Dabei werden folgende Arbeiten durchgeführt: Erfassung und Auswertung klinischer Daten in Zusammenhang mit radiologisch erstellten Reaktionsmustern („Imaging Fingerprint Profiles") und systembiologisch weiterentwickelten prädiktiven Tumormodellen auf die Therapieverfahren medikamentöse Therapie durch Sorafenib oder transarterielle Chemoembolisation (TACE) beim Lebertumor. Funktionelles Imaging und molekulares Profiling von genetisch definierten HCCs nach antiangiogenetischer Therapie. Mausmodelle mit Lebertumoren werden nach antiangiogenetischer Behandlung mittels funktionellem Imaging (PET/MR), metabolomischer Analyse und Transkriptomanalyse untersucht. Durch integrative Datenanalyse sollen Kandidatengene oder Gen-/ Metabolomsignaturen ermittelt werden, die prädiktiv für das Tumoransprechen sind. Identifizierte Kandidatengene sollen im Mausmodell funktionell genetisch validiert werden. Durchführung einer Observationsstudie mit 50 Patienten, die entweder Sorafenib oder TACE erhalten. Im Rahmen des Vorhabens wird eine weitere klinische Studie vorbereitet. Dafür soll das Resistenzmuster von Tumoren unter Therapie erfasst und eine Integration der erhobenen Daten in das prädiktive Systembiologie-Modell durchgeführt werden.

Abgeschlossen

Universität Stuttgart, Teilvorhaben 1 und 3

Förderkennzeichen: 01ZX1301D
Gesamte Fördersumme: 497.626 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Matthias Reuss
Adresse: Universität Stuttgart, Centrum für Systembiologie (CSB)
Nobelstr. 15
70569 Stuttgart

Universität Stuttgart, Teilvorhaben 1 und 3

Ziel der Teilvorhaben an der Uni Stuttgart ist die Implementierung und Validierung von Anti-Angiogenese-Therapie-Modellen in ein bereits bestehendes Simulationsframework. Dieses beschreibt das Wachstum vaskulärer Tumore unter Berücksichtigung von subzellulären Prozessen, Zellteilung und -tod sowie Veränderungen des vaskulären Systems durch Adaption und Angiogenese. Die Verteilung von extrazellulären Substanzen wird durch mathematische Gleichungen beschrieben. Die Anti-Angiogenese-Therapie wird systemisch angewandt und durch eine zeitabhängige Wirkstoffkonzentration im vaskulären System in das mathematische Modell integriert. Die TACE-Therapie (Transarterielle Chemoembolisation) führt zu einer Blockierung einzelner Blutgefäße des Gefäßsystems und dadurch zu einer lokalen Nekrose der Tumorzellen. Auf der subzellulären Ebene werden Genregulations- und Interaktionsnetzwerke sowie metabolische Netzwerke integriert. Zur Validierung werden bereits existierende Imaging-Daten (Volumen-Perfusions-Imaging, etc.) verwendet. Detaillierte Parameterstudien sollen dabei helfen, Therapiekombinationen (TACE/Anti-Angiogenese) und das Therapietiming zu optimieren.

Abgeschlossen

Teilvorhaben Chimaera GmbH, Teilvorhaben 4

Förderkennzeichen: 01ZX1301E
Gesamte Fördersumme: 476.450 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Dr. Volker Daum
Adresse: Chimaera GmbH, Standort Erlangen
Am Weichselgarten 7
91058 Erlangen

Teilvorhaben Chimaera GmbH, Teilvorhaben 4

In diesem Teilvorhaben entwickelt Chimaera statistische Modelle für die Diagnose und Therapievorhersage von Lebertumoren. Dazu werden in einem ersten Schritt innovative Bildregistrierungsverfahren entwickelt um Daten aus unterschiedlichsten Quellen (PET/SPECT, MR, CT, histologische Schnitte) räumlich aneinander auszurichten. Dies ermöglicht dann aus den miteinander registrierten Daten quantitative, multi-parametrische Informationen zu extrahieren und diese zusätzlich mit Informationen aus der digitalen Pathologie, sowie Omics Daten zu korrelieren. Auf Basis dieser Daten können Modelle abgeleitet werden, die zur Diagnose von Lebertumoren und der Prognose entsprechenden Therapieverläufen genutzt werden können. Die entwickelten Verfahren aus allen Arbeitspaketen werden in eine klinische Bildgebungssoftware integriert, um sie auf einfache Weise den klinischen Kooperationspartnern zugänglich zu machen. Arbeitspakete sind: Entwicklung von Bildregistrierungsverfahren für multi-modale Kleintierdaten (HCC) und digitale Pathologie; Anpassung der Bildregistierungsverfahren an klinische (human) Daten; Entwicklung von Data Mining Methoden zur Erstellung von statistischen Modellen zur HCC-Diagnose und Prognose von Therapieverläufen auf der Basis von Bildgebung, klinischen und Omics Daten.

Abgeschlossen

Teilvorhaben Universität Tübingen, Bioinformatik, Teilvorhaben 3

Förderkennzeichen: 01ZX1301F
Gesamte Fördersumme: 319.067 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Oliver Kohlbacher
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, Fachbereich IV Informatik, Wilhelm-Schickard-Institut für Informatik, Algorithmen der Bioinformatik
Sand 14
72076 Tübingen

Teilvorhaben Universität Tübingen, Bioinformatik, Teilvorhaben 3

Das Teilvorhaben 3 beschäftigt sich mit Bioinformatik und ist in zwei Arbeitspakete gegliedert: Arbeitspaket 1 beschäftigt sich mit der Datenintegration und dem Datenmanagement. Arbeitspaket 2 beschäftigt sich mit der Modellierung und Identifizierung relevanter Teilnetzwerke. Dazu wird eine gemeinsame Plattform zum Datenmanagement für das gesamte Konsortium aufgesetzt. Basierend auf den darin enthaltenen Daten werden dann statische Netzwerkmodelle auf mehreren Skalen entwickelt. Identifizierte Targets und Teilnetzwerke werden weiter gereicht an andere Teilvorhaben zur dynamischen Modellierung. Arbeitspaket 1 - Datenintegration und -management. Zur Integration der klinischen klinisch/phänotypischen Daten und der Bildgebungsdaten wird ein Programm entwickelt, das dann die Verwaltung aller Daten in einem Data-Warehouse ermöglicht. Aufsetzen von automatisierten Datenanalysepipelines für die Analyse von Omics-Rohdaten (Variantencalling, Metabolomdatenanalyse, Quantitative Proteomik etc.). Arbeitspaket 2 - Identifizierung relevanter Teilnetzwerke und Targets. Integration der Daten auf den verschiedenen Omics-Leveln (Proteomik, Transkriptomik, Metabolomik, Genomik) und Mapping der Daten auf öffentlich verfügbaren Netzwerkdaten (KEGG, BioCyc, Reactome, DIP, MINT...). Identifikation geeigneter Kohorten mit signifikant verschiedenen Phänotypen (z. B. Responder/Nonresponder, basierend auf Unterschieden in den Bildgebungsdaten) Identifizierung signifikant veränderter Teilnetzwerke und von Targets, die für die Ausbildung der differentiellen Phänotypen verantwortlich sind.