Verbund

sysINFLAME: Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Chronisch-entzündliche Erkrankungen der Barriereorgane des Menschen (z. B. Haut, Lunge, Darm) betreffen oft jüngere Menschen. Sie führen zu erheblichem Leidensdruck, Behinderungen und hohen Kosten für die Gesundheits- und Sozialsysteme. Die letztlich auftretenden konkreten Ausprägungen dieser Krankheiten sind meist alle recht ähnlich. Im Gegensatz dazu haben genetische Untersuchungen aber gezeigt, dass diese Erkrankungen von sehr vielfältigen erblichen Veranlagungen bestimmt werden. Zusätzlich sind sie in Entstehung, Verlauf und Begleiterkrankungen auch noch stark umweltbeeinflusst. Die bisher genutzten Therapieverfahren unterdrücken das Abwehrsystem des Körpers. Sie führen häufig auch zu neuen Begleiterkrankungen sowie zahlreichen Rückfällen. Zur Verbesserung dieser Situation sollen durch das Verbundvorhaben „sysINFLAME - Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen“ die medizinischen und molekularbiologischen Grundlagen für stärker individualisierte Therapie- und Vorsorgekonzepte entwickelt werden. Der Verbund besteht aus sechs Teilvorhaben und ist Teil der Fördermaßnahme „Forschungskonsortien zur Systemmedizin“. An dem Verbund sind Experten und Expertinnen aus medizinisch-klinischer Forschung, immunologischer Forschung, System-Medizin und Systembiologie beteiligt.

Teilprojekte

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01ZX1606A
Gesamte Fördersumme: 4.143.570 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Schreiber
Adresse: Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Klinische Molekularbiologie
Arnold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Das fortgesetzte Ziel des Vorhabens ist ein tieferes Verständnis der medizinischen Systembiologie chronisch entzündlicher Barriereerkrankungen. Dabei sollen insbesondere 1) die Diversität der frühen Pathophysiologie, 2) die longitudinale Betrachtung Individueller Krankheitsverläufe, sowie 3) molekulare Ereignisse um die Einleitung von spezifischen therapeutischen Interventionen im Vordergrund stehen. Hierzu werden verschiedene hoch-dimensionale Datenebenen zusammengeführt und als Grundlage zu einer Modellbildung herangezogen. Diese systemmedizinische Herangehensweise soll besonders in diesen frühen Stadien eines Erkrankungsspektrums zu innovativer Diagnostik (z. B. Biomarker) und kausaler und individualisierter Intervention beitragen.

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Förderkennzeichen: 01ZX1606B
Gesamte Fördersumme: 203.794 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Andreas Radbruch
Adresse: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Dieses Teilprojekt ist für die Generierung und Analyse hoch-dimensionaler Immunphänotypisierungs-Datensätze verantwortlich, die experimentell vornehmlich aus peripheren Blutleukozyten von Rheuma- und IBD-Patienten vor Therapiebeginn und im Therapieverlauf gewonnen werden. Diese Daten sollen in die systemmedizinische Gesamtanalyse des Konsortiums implementiert werden und so zu einem besseren Verständnis von regulatorischen Netzwerken und deren Einzelkomponenten beitragen, die zum einen für die Chronifizierung von Autoimmunerkrankungen und zum anderen für das patientenspezifische Ansprechverhalten immunmodulierender Biologika-Therapien verantwortlich sind.

Forschungsdaten-Management/Bioinformatik - Ein Werkzeug für Systemmedizin

Förderkennzeichen: 01ZX1606C
Gesamte Fördersumme: 148.470 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich Sax
Adresse: Georg-August-Universität Göttingen, Universitätsmedizin
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Forschungsdaten-Management/Bioinformatik - Ein Werkzeug für Systemmedizin

Das Ziel des Teilprojektes ist die Implementierung eines Datenmanagement-Werkzeugs für alle Teilnehmer des Projektes, insbesondere aber für die Interpretation von molekularen Hochdurchsatzdaten und die Selektion von geeigneten Patientenkohorten. Innerhalb der ersten drei Projektjahre wurde eine Kombination von i2b2/tranSMART als Datenmanagement-Werkzeug etabliert und für ausgewählte Kohorten im Konsortium sysINFLAME angeboten. Innerhalb der Projektfortsetzung sollen weitere Kohorten und insbesondere den Forschungsfragen des Konsortiums dienende Analysen und Visualisierungen innerhalb dieser Softwaren implementiert werden. Besonders die Erstellung dieser Analysen wird in enger Zusammenarbeit mit CP9 stattfinden. Die Analysen dabei vor der Prämisse des Konsortiums, der Systemmedizin, ausgewählt.

Netzwerkbasierte Analysen und systembiologischer Dialog

Förderkennzeichen: 01ZX1606D
Gesamte Fördersumme: 145.740 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Marc Hütt
Adresse: Jacobs University Bremen gGmbH, School of Engineering and Science, Life Sciences
Campus Ring 1
28759 Bremen

Netzwerkbasierte Analysen und systembiologischer Dialog

Aufbauend auf den erfolgreichen Methodenentwicklungen der ersten Förderphase ist das Ziel des Teilprojektes die Bereitstellung und Anwendung mathematischer und bioinformatischer Werkzeuge für die Interpretation molekularer Hochdurchsatzdaten für andere Teilprojekte des Konsortiums sysINFLAME. Dabei soll über die Auswertung von Netzwerkkohärenzen eine neue Strategie der Datenanalyse verfolgt werden, die durch eine systemorientierte Sicht auf biologische Wechselwirkungen inspiriert ist. Das Teilprojekt leistet dadurch im Sinne der Systemmedizin einen indikationsübergreifenden Beitrag zur Integration der im Konsortium verfügbaren Datensätze.

Mono- und oligogene Formen als Eingangspforte zu Systems Medicine

Förderkennzeichen: 01ZX1606F
Gesamte Fördersumme: 48.000 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Bodo Grimbacher
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum - Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Breisacher Str. 115
79106 Freiburg

Mono- und oligogene Formen als Eingangspforte zu Systems Medicine

Das Vorhaben befasst sich mit der Untersuchung des modifizierenden Faktors in der CTLA-4 Haploinsuffizienz.

Abgeschlossen

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen, CP1a, 2, 3, 4 , 5, 7, 8, 9b, 10b, AP

Förderkennzeichen: 01ZX1306A
Gesamte Fördersumme: 4.179.043 EUR
Förderzeitraum: 2013 - 2017
Projektleitung: Prof. Stefan Schreiber
Adresse: Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel - Institut für Klinische Molekularbiologie
Arnold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen, CP1a, 2, 3, 4 , 5, 7, 8, 9b, 10b, AP

Das Ziel des Vorhabens ist die Aufklärung der medizinischen Systembiologie chronisch entzündlicher Barriereerkrankungen. Dabei sollen insbesondere Ereignisse der primären Pathophysiologie verstanden werden, die zu Netzwerken konvergieren und zu einer jeweils uniformen Pathologie der Erkrankungen führen. Der Zusammenhang zwischen primären Risiken und diversen Systemmanifestationen soll besser ausgeleuchtet werden. Es wird erwartet, dass eine systemmedizinische Herangehensweise besonders in diesen frühen Stadien eines Erkrankungsspektrums zu innovativer Diagnostik (z.B. Biomarker) und kausaler und individualisierter Intervention führen kann. Wesentliches Instrument zur Hypothesengenerierung sind Interventionsstudien, die durch Inhibition einzelner Schlüsselmoleküle (z.B. Zytokine wie TNF und IL6) in der Pathophysiologie eine systembiologische Analyse der Krankheitsmechanismen erlauben. Verifikation der hypothetischen Primärpathophysiologie erfolgt in großen Patientenkohorten, die nach Biologikatherapie prospektiv verfolgt werden und einer Inzeptionskohorte von Kindern Betroffener. Neben einer Hypothesenbestätigung soll dies zur Konzepten einer Frühintervention führen. Parallel wird die systematische organübergreifende Phänotypisierung vorangebracht.

Abgeschlossen

Therapiemodulierte Dynamiken von Immunzellen, CP6

Förderkennzeichen: 01ZX1306B
Gesamte Fördersumme: 442.194 EUR
Förderzeitraum: 2013 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Andreas Radbruch
Adresse: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Therapiemodulierte Dynamiken von Immunzellen, CP6

Dieses Teilprojekt ist für die Generierung hochdimensionaler Immunphänotypisierungsdatensätze verantwortlich, die experimentell vornehmlich aus peripheren Blutleukozyten von Rheumapatienten vor Therapiebeginn und im Therapieverlauf gewonnen werden. Hierbei soll insbesondere auf anti-TNFa und IL-6-blockierende Therapieeffekte fokussiert werden, die mit einer Veränderung der Dynamik innerhalb der verschiedenenen Leukozytenpopulationen einhergeht. Neben den bereits existierenden Datensätzen sollen bei laufenden klinischen Studien zu anti-TNFa and anti-IL-6 Biologika-Therapien neue Immunphänotypisierungs-Datensätze bei IBD und chronisch-entzündlich rheumatischen Erkrankungen erhoben werden. Es sollen bereits existierende multiparametrische Datensätze zur Immunphänotypisierung von Blutzellen von Rheumapatienten, die mit Biologika behandelt wurden, analysiert werden. Zusätzlich ist es geplant, laufende klinische Studien zur Blockade des TNFa und IL-6 Pathways bei IBD und RA and AS immunophänotypisch zu analysieren. Hierbei soll zum einen die multiparametrische Durchflusszytometrie zum Einsatz kommen, die parallel von einer Massen-Zytometrie mittels CyTOF begleitet wird. All diese immunphänotypischen Daten sollen in die systembiologisch-medizinischen Analysen des Konsortiums implementiert werden und Aufschluss über Therapie-modulierte, dynamische Veränderungen innerhalb der Leukozytensubpopulationen geben.

Abgeschlossen

Forschungsdatenmanagement, Bioinformatik für die Systemmedizin, CP10a

Förderkennzeichen: 01ZX1306C
Gesamte Fördersumme: 347.074 EUR
Förderzeitraum: 2013 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich Sax
Adresse: Georg-August-Universität Göttingen Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Forschungsdatenmanagement, Bioinformatik für die Systemmedizin, CP10a

Das Ziel ist die Implementierung eines spezifischen Datenmanagement-Werkzeugs für die Nutzung im Forschungskonsortium. Das Ziel des Subprojektes ist die Implementierung eines Datenmanagement-Werkzeugs für alle Teilnehmer des Projektes, insbesondere aber für die Interpretation von molekularen Hochdurchsatzdaten und die Selektion von geeigneten Patientenkohorten. Es wird eine integrative Plattform für unterschiedliche Datentypen geschaffen, die den hohen Ansprüchen des deutschen Datenschutzes genügt und klinische Studiendaten, Biomaterialdaten und deren Metadaten und Resultate aus der Analyse von Genomik, Transkriptomik, Proteomik oder Metabolomik beinhaltet. Dieses Tool wird in Monat 6 als Demonstrator mit Grundfunktionalitäten zur Verfügung stehen. Spätere Versionen werden mehr Funktionalitäten für NGS-Daten, Visualisierung und Schnittstellen zu anderen System besitzen. Es soll dafür eine Anforderungsanalyse erstellt werden, auf die ein technischer Entwurf der Forschungsinfrastruktur und ein Datenschutzkonzept folgen. Die Datenquellen und -formate werden im Anschluss analysiert und zugreifbar gemacht. An dieser Stelle sollen die Kernfunktionalitäten der Infrastruktur bereitgestellt werden. Die unterschiedlichen Ontologien der Quellsysteme sollen danach evaluiert und durch einen Terminologienserver vereinheitlicht und zugreifbar gemacht werden. Daraufhin soll die Integration von NGS-Daten evaluiert, und sofern möglich, umgesetzt werden. Die Infrastruktur soll danach um eine Präsentations- und Analysemöglichkeit erweitert werden. Zum Schluss soll der Zugriff auf konföderierte Daten evaluiert werden.

Abgeschlossen

Entwicklung von bioinformatischen Analysewerkzeugen für systemmedizinische Datensätze, CP9a

Förderkennzeichen: 01ZX1306D
Gesamte Fördersumme: 395.161 EUR
Förderzeitraum: 2013 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Marc-Thorsten Hütt
Adresse: Jacobs University Bremen gGmbH, School of Engineering and Science, Life Sciences
Campus Ring 1
28759 Bremen

Entwicklung von bioinformatischen Analysewerkzeugen für systemmedizinische Datensätze, CP9a

Ziel des Teilprojektes ist die Entwicklung mathematischer und bioinformatischer Werkzeuge zur Interpretation molekularer Hochdurchsatzdaten sowie deren Implementierung und Verfügbarmachung für andere Teilprojekte. Dabei soll eine neue Strategie der Datenanalyse verfolgt werden, die durch eine systemorientierte Sicht auf biologische Wechselwirkungen inspiriert ist. Grundidee ist die Abbildung von Hochdurchsatzdaten auf bekannte biologische Netzwerke in ihrer Gesamtheit, um dadurch den Teil der Daten zu bestimmen, der als „kohärent" mit dem betrachteten Netzwerk angesehen werden kann. Dieses Paradigma wird zur Interpretation von Genexpressionsdaten, Mikrobiom-Signaturen und genetische Variationsdaten im Kontext chronische Entzündungskrankheiten angewendet. Das Teilprojekt leistet dadurch einen indikationsübergreifenden Beitrag zur Integration der im Konsortium verfügbaren Datensätze im Sinne einer Systemmedizin. Die Arbeitsplanung umfasst dabei die Einarbeitung von Methoden zur Messung der Übereinstimmung zwischen metabolischen Flussvorhersagen und Transkriptomprofilen entsprechend den Bedürfnissen des Konsortiums. Dabei wird über den menschlichen Metabolismus hinausgegangen, um metabolische Modelle des Mikrobioms zu integrieren. Um der Komplexität der verfügbaren Hochdurchsatzdaten gerecht zu werden, werden diese auch hinsichtlich einer Kohärenz mit anderen Netzwerktypen analysiert.

Abgeschlossen

Mono- und oligogenetische Eigenschaften als Zugang zur Systemmedizin, CP1

Förderkennzeichen: 01ZX1306E
Gesamte Fördersumme: 176.975 EUR
Förderzeitraum: 2013 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Kabesch
Adresse: Universität Regensburg, Universitätsklinikum, Kinderurologische Klinik in der Klinik St. Hedwig
Steinmetzstr. 1-3
93049 Regensburg

Mono- und oligogenetische Eigenschaften als Zugang zur Systemmedizin, CP1

Im Rahmen dieses Projektes werden hochinformative Fälle und Familien chronisch-entzündlicher Barriere-Erkrankungen mit weniger komplexem genetischen Hintergrund tiefgehend charakterisiert. Ziel ist die Detektion subgruppenspezifischer und entitätsübergreifender Krankheitsmechanismen, die Identifikation klassifizierender Biomarker, und die Entwicklung klinisch-relevanter Vorhersagemodelle. Der Arbeitsplan umfasst die Identifikation hochinformativer Individuen in existierenden Kollektiven, (z.B. multiple, schwere und frühe Manifestationen, hohe Wahrscheinlichkeit der Autozygosität, hohe genetische Risikoscores etc.), die Komplettierung von Familien sowie phänotypischen und molekularen Daten (GWAS-/Immunochip-/Exome Array-/Sequenzierungsdatensätze), die Integration individueller molekularer Informationen und systembiologische Analysen, die Identifikation monogener Erkrankungen mit überlappender Symptomatologie. Weitere Arbeitsschritte sind die Identifikation, die Rekrutierung und tiefgehende Charakterisierung von Patienten mit ausgewählten monogenen Defekten, die Analyse molekularer Mechanismen bei ausgewählten monogenen Defekten und der Abgleich mit multifaktoriellen Syndromen mit komplexem Hintergrund.