Verbund

SyMBoD - Systemmedizinische Analysen zur personalisierten Behandlung von Knochendefekten in Patienten mit Diabetes

Viele Diabetespatienten leiden aufgrund von Durchblutungsproblemen an einer Störung der Heilung von Knochendefekten. In dem systemmedizinischen Verbundvorhaben SyMBoD sollen grundlegende Prädiktoren identifiziert, erforscht und geprüft werden, die einerseits die diagnostische Einschätzung der individuellen Heilungskapazitäten und andererseits die Vorhersage einer verbesserten Heilung durch Implantation eines „Hilfsgerüsts" erlauben. Aufbauend auf Tieruntersuchungen und unter Berücksichtigung der spezifischen Patientensituationen werden neue mathematische Modelle und Computersimulationen erstellt, mit deren Hilfe Programme zum Design und Herstellung solch bioabbaubarer, individueller Hilfsgerüste mittels 3D-Drucker entwickelt und optimiert werden. Innerhalb des interdisziplinären Vorhabens SyMBoD wird eine Systemmedizin-Plattform zur Integration von umfassenden klinischen Patientendaten, breiten wissenschaftlichen Daten und mathematischen und computergestützten Modellen für die effiziente und personalisierte Diagnose und Identifizierung von Therapiemöglichkeiten im Bereich Knochenheilung entwickelt. Parallel dazu wird ein nahtloser Workflow für die Gestaltung biophysikalischer und biomechanisch optimierter, personalisierter Gerüste für die Knochenregeneration entwickelt.

Ein konkretes Ziel des Verbundes ist es, Ärztinnen und Ärzten eine Unterstützung bei der personalisierten Therapie von Knochenbrüchen bei Diabetikern bereitzustellen. Darüber hinaus wird ein substantieller Beitrag zum Verständnis der Krankheiten erwartet. Die Integration der Information aus verschiedenen Datenebenen und eine Verbesserung der Therapiemöglichkeiten für die individuellen Patientinnen und Patienten sind auch das Ziel der Fördermaßnahme „Systemmedizinische Forschungsverbünde", in deren Rahmen das BMBF den Verbund fördert. Langfristig dient die Fördermaßnahme der Etablierung der Systemmedizin in Deutschland.

Teilprojekte

Tiermodell, Biobanken und Modellierung

Förderkennzeichen: 01ZX1910A
Gesamte Fördersumme: 1.159.675 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Sara Checa Esteban
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Julius Wolff Institut
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Tiermodell, Biobanken und Modellierung

Die Vision von SyMBoD ist die Entwicklung einer digitalen diagnostischen und therapeutischen Plattform für die Personalisierung der regenerativen Knochentherapie. Die Erhebung der ersten Daten und die Validierung der Modelle wird durch präklinische (SP1) und klinische (SP2) Untersuchungen erreicht. Die präklinischen Tierstudien beinhalten die Untersuchung des Potenzials von optimierten, additiv hergestellten Gerüsten zur Förderung der Knochenregeneration bei einem Knochendefekt mit kritischer Größe unter der Komorbidität Typ-2-Diabetes (T2DM). Während klinische Untersuchungen den Immunzustand der Patienten charakterisieren, wird der Zusammenhang mit dem patientenspezifischen Mechanismus für die endogene Knochenregenerationsfähigkeit geklärt. Alle präklinischen und klinischen Proben werden durch Omics-Screening und -Analyse einer Downstream-Phänotypisierung unterzogen. Parallel dazu entwickeln wir einen nahtlosen Workflow für die Gestaltung biophysikalischer und biomechanisch optimierter, personalisierter Gerüste für die Knochenregeneration (SP4). Dazu gehören die gemeinsame Entwicklung von Strukturoptimierungswerkzeugen und mechano-biologischen Computermodellen der T2DM-Knochenheilung, um optimierte Gerüste zur Förderung der Knochenregeneration bei T2DM-Patienten mit großen Knochendefekten zu entwickeln. Alle Rechenmodelle sowie präklinische und klinische Daten werden in eine digitale Plattform integriert, die auf ihr Potenzial zur Entwicklung personalisierter Therapien für die Knochenregeneration (SP5) getestet wird.

Transkriptomik und Proteomik

Förderkennzeichen: 01ZX1910B
Gesamte Fördersumme: 719.228 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Kalkhof
Adresse: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI)
Perlickstr. 1
04103 Leipzig

Transkriptomik und Proteomik

Die Vision von SyMBoD ist die Schaffung einer digitalen Plattform mit Theranostik-Funktion. Sie dient Klinikern bei der Entscheidungsfindung für eine regenerative Knochentherapie. Unsere Vision basiert auf der Hypothese, dass bei Pseudarthrose- und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM)-Komorbidität zur Heilung personalisierte, intelligente Gerüstkonstruktionen eingesetzt werden können. Zur Realisierung arbeiten wir an spezifischen Zielen, die in 5 Teilprojekten (TP) erreicht werden. Ziel TP1: Aufklärung des Potenzial von additiv hergestellten Implantaten mit optimierten biophysikalischen und mechanischen Eigenschaften für die Knochenregeneration femoraler Segmentdefekte in einem T2DM-Rattenmodell. Ziel TP2: Errichtung einer Biobank für T2DM-Patienten mit/ohne Knochendefekt. Die aus TP1 und TP2 gesammelten Proben werden mit Multi-Omics-Technologien und Bioinformatik-Methoden in TP3 analysiert, um ein umfassendes, zeitaufgelöstes und aussagekräftiges molekulares Profil bereitzustellen (Metabolit, Protein und RNA). Diese mechanistischen Profile werden eine verbesserte Stratifizierung von Patienten ermöglichen und sind für die Entwicklung von In-Silico-Tools hilfreich, um in TP4 den computergestützten Design- und Engineering-Workflow (CADE) für die Erstellung personalisierter Knochengerüste zur Unterstützung der Knochenregeneration zu vereinfachen. In TP5 wird eine digitale Plattform mit Theranostik-Fähigkeiten geschaffen, welche klinische und Forschungsdaten sowie mathematische und rechnergestützte Modelle integriert.

Modellierung der gerüstunterstützten Knochenregeneration

Förderkennzeichen: 01ZX1910C
Gesamte Fördersumme: 238.820 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Patrick Dondl
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Fakultät für Mathematik und Physik, Mathematisches Institut, Abt. für Angewandte Mathematik
Hermann-Herder-Str. 10
79104 Freiburg

Modellierung der gerüstunterstützten Knochenregeneration

Die verringerte Heilungsfähigkeit von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) Patienten in Kombination mit schwerwiegenden Knochendefekten macht die Behandlung klinisch sehr schwierig. Eine Unterstützung der Regeneration durch implantierte Gerüststrukturen ist in diesem Fall eine vielversprechende Behandlungsstrategie. Dank der großen Fortschritte im Bereich adaptiver Fertigungstechnologien (vlg. 3D-Druck) steht eine große Flexibilität bezüglich der Herstellbarkeit verschiedener Strukturen zur Verfügung. Eine rein experimentelle 'Versuch-und-Irrtums'-basierte Optimierung der Strukturen zur Verbesserung der Regeneration des Knochengewebes ist allerdings somit nicht mehr zielführend. Wir entwickeln in diesem Teilprojekt moderne mathematische Modelle zur Knochenregeneration um eine rechnergestützte Platform zur Optimierung polymerbasierter Gerüststrukturen zur Verfügung zu stellen. Moderne Ansätze zur mathematischen Formoptimierung werden hierfür verbunden mit mehrskaligen mechano-biologischen Computermodellen für die Geweberegeneration. Insbesondere werden in diesem Teilprojekt zunächst basierend auf (in einem anderen Teil dieses Projekts an der Charité entwickelten) Modellen, in denen das Verhalten einzelner Zellen berücksichtigt wird, stark vereinfachte mathematische Modelle entwickelt und für T2DM-Patienten kalibriert. Diese vereinfachten Modelle eignen sich für die Verwendung innerhalb von Optimierungsroutinen. Im weiteren Verlauf des Teilprojektes werden diese vereinfachten Modelle weiter verfeinert, ohne zu große Kompromisse bei der numerischen Effizienz einzugehen. Die hier entwickelten Computermodelle dienen damit dem übergeordneten Forschungsziel des SYMBoD-Verbundes zur Bereitstellung einer digitalen Platform zur Knochenregeneration bei Defekten kritischer Größe im Verbund mit einer T2DM Erkrankung.

Biomarker und Systemmedizinische Plattform

Förderkennzeichen: 01ZX1910D
Gesamte Fördersumme: 328.618 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Jan Baumbach
Adresse: Technische Universität München, TUM School of Life Sciences Weihenstephan-Lehrstuhl für Experimientelle Bioinformatik
Maximus-von-Imhof-Forum 3
85354 Freising

Biomarker und Systemmedizinische Plattform

Die langfristige Vision von SyMBoD ist die Schaffung einer digitalen Theranostik-Plattform zur Ermöglichung spezifischer zielgerichteter Therapien basierend auf mechanistischen diagnostischen Tests. Diese Software soll Kliniker bei der Entscheidungsfindung zur Behandlung regenerativer Knochentherapien unterstützten, die auf den individuellen Patienten abgestimmt sind. Um dies zu ermöglichen bringt SyMBoD eine Vielfalt an Fachexpertise zusammen, um effizient die Grundlage einer innovativen Lösung voranzubringen. Die zentrale Hypothese soll bei SyMBoD am Beispiel der komorbiden Pseudarthrose (nicht verheilender Knochenbruch) und Typ-2-Diabetes gezeigt werden. Hier ist das Blutgefäßsystem essentiell um körpereigene Geweberegeneration zu aktivieren. Durch personalisierte, intelligente Gerüste nach dem Design des Patienten soll eine Geweberegeneration ermöglicht werden. Ein solches Bestreben überbrückt zahlreiche Wissenslücken zwischen den Disziplinen, um einen systemmedizinischen Ansatz für die Personalisierung von regenerativen Therapien bei Knochenheilung bei Diabetikern zu ermöglichen.

Systemmedizin-Plattform

Förderkennzeichen: 01ZX1910E
Gesamte Fördersumme: 679.308 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Thomas Lingner
Adresse: Genevention GmbH
Rudolf-Wissell-Str. 28
37079 Göttingen

Systemmedizin-Plattform

Die Kapazität zur Knochenheilung eines jeden Menschen hängt von sehr vielen Variablen ab und kann sich in Abhängigkeit von z.B. Alter, Ernährung, mechanischer Belastung oder anderer Faktoren ändern. Grunderkrankungen wie z.B. Diabetes können die Regenerationsfähigkeit weiter beeinflussen und in einigen Fällen kann es zu Komplikationen bis hin zum Nicht-Verheilen des Knochenbruchs und gravierender Beeinträchtigung des ganzen Bewegungsapparates kommen. In dem systemmedizinischen Verbundvorhaben SyMBoD sollen grundlegende Prädiktoren identifiziert, erforscht und geprüft werden, die einerseits die diagnostische Einschätzung der individuellen Heilungskapazitäten und andererseits die Vorhersage einer verbesserten Heilung durch Implantation eines "Hilfsgerüsts" erlauben. Unter Berücksichtigung der spezifischen Patientensituationen werden neue mathematische Modelle und Computersimulationen erstellt, mit deren Hilfe Programme zum Design und der Herstellung solch bioabbaubarer, individueller Hilfsgerüste mittels 3D-Drucker entwickelt und optimiert werden. Innerhalb des interdisziplinären Vorhabens SyMBoD wird eine Basis für ein digitales Patienten-zentrisches System zur personalisierten Knochen-Regenerationstherapie gelegt: Es wird eine Systemmedizin-Plattform zur Integration von umfassenden klinischen Patientendaten, breiten wissenschaftlichen Daten, mathematischen und computergestützten Modellen und von anwenderfreundlichen Oberflächen für die effiziente und personalisierte Diagnose und Identifizierung von Therapiemöglichkeiten im Bereich Knochenheilung entwickelt. Dieses Ziel wird im Teilprojekt 5 unter Einbindung aller Beteiligten, der speziellen Anforderungen und Gegebenheiten des Verbundvorhabens verfolgt.