Verbund

CAPSyS: Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie

Ziel des Verbundvorhabens CAPSyS ist die Identifizierung neuer diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Möglichkeiten bei ambulant erworbener Pneumonie durch konsequenten Einsatz systemmedizinischer Ansätze. Dazu soll ein mathematisches Modell entstehen, welches beschreibt, wie eine Infektion der Lunge eine lokale Entzündung bewirkt, wie diese zu einer Schädigung der Barriere zwischen Alveolen und Kapillaren und dann zu einer systemischen Entzündungsreaktion, zu Sepsis und zu Lungenversagen führen kann.

Teilprojekte

Systemische Inflammation - Erstellung eines umfassenden Krankheitsmodells zur Entwicklung innovativer Diagnostika und Interventionsstrategien

Förderkennzeichen: 01ZX1604B
Gesamte Fördersumme: 651.322 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Norbert Suttorp
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Systemische Inflammation - Erstellung eines umfassenden Krankheitsmodells zur Entwicklung innovativer Diagnostika und Interventionsstrategien

Die Infektion der Lunge durch ein Pathogen ruft eine lokale Inflammation hervor, die häufig trotz antibiotischer Therapie zur Schädigung der Barriere zwischen Alveolen und Kapillaren führt und in systemischer Inflammation, Sepsis und Lungenversagen resultiert. Eine spezifische Therapie zur Verhinderung des fatalen Verlaufs ist nicht verfügbar. Ziel des interdisziplinären CAPSyS-Konsortiums ist die Erstellung eines umfassenden Krankheitsmodells, das die Entwicklung innovativer Diagnostika und Interventionsstrategien unterstützen soll. Im Vorhaben der Charité werden unterschiedliche "Omics"-Daten aus Patienten- und Mausmaterial erhoben und weitere Patienten der "Deep Phenotyping"-Kohorte rekrutiert.

AP2.4 "Lungenmikrobiom", AP4.1 "In-vivo Modelle zur Pathophysiologie der Pneumonie - Mikrobiom"

Förderkennzeichen: 01ZX1604C
Gesamte Fördersumme: 186.164 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Trinad Chakraborty
Adresse: Justus-Liebig-Universität Gießen, FB 11 - Medizin und Universitätsklinikum, Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Institut für Medizinische Mikrobiologie
Schubertstr. 81
35392 Gießen

AP2.4 "Lungenmikrobiom", AP4.1 "In-vivo Modelle zur Pathophysiologie der Pneumonie - Mikrobiom"

Die Ziele der beiden Teilprojekte sind: Charakterisierung des Lungenmikrobioms bei Patienten mit unkomplizierter (uCAP) und schwerer CAP (sCAP) mithilfe von Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation (NGS) sowie Fortführung der Tiefencharakterisierung des murinen Lungen-Mikrobioms in hochstandardisierten und gut charakterisierten Infektionsmodellen vor und nach Behandlung.

Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie, Teilprojekt 4: Experimentelles Modelling und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie

Förderkennzeichen: 01ZX1604E
Gesamte Fördersumme: 349.420 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Bernd T. Schmeck
Adresse: Philipps-Universität Marburg, FB 20 Medizin und Universitätsklinikum, Institut für Lungenforschung
Hans-Meerwein-Str. 2
35043 Marburg

Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie, Teilprojekt 4: Experimentelles Modelling und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie

Das Vorhaben ist ein Teil des Vorhabens CAPSyS-Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie. Teilprojekt 4 zielt darauf ab, den Einfluss der pathophysiologischen Module, die während der Entwicklung von mathematischen Modellen in den SP 1 und 3 entstehen, zu analysieren. Es werden daher humane und murine Modelle einer Infektion mit Streptococcus pneumoniae und Legionella pneumophila in unterschiedlichen Komplexitätsgraden verwendet. Dies wird durch die Kombination von humanen und murinen experimenellen Modellen gleichen Maßstabs spezifiziert, z.B. humane und murine Zellen und Gewebe sowie pulmonale LPS-Anwendung im Menschen (Gießen) sowie Mäusen. Schließlich wird das hybride Modell der Pneumonie, bestehend aus der Kombination aus dem top-down-Modell (SP1) und dem bottom-up Modell (SP3) in diesem Teilprojekt experimentell validiert.

TP3 - Mathematische Modellierung der Pathophysiologie der Lungenentzündung

Förderkennzeichen: 01ZX1604F
Gesamte Fördersumme: 138.911 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Julio Vera-Gonzalez
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Lehrstuhl für Haut- und Geschlechtskrankheiten
Ulmenweg 18
91054 Erlangen

TP3 - Mathematische Modellierung der Pathophysiologie der Lungenentzündung

Im Projekt-Konsortium CAPSyS soll durch Kombination experimenteller, mathematischer und computergestützer Methoden ein tieferes Verständnis für die derzeit unzureichend aufgeklärte Pathogenese der Pneumonie entwickelt werden. Den anvisierten Endpunkt stellt ein Mehrebenenmodell der Entzündungsreaktion dar, das Vorgänge auf Zell-, Gewebe- und Organebene zugleich und akkurat abbildet. Damit lässt sich die Komplexität der Pneumonie durch Simulationen erfassen und ihre individualgenetischen Determinanten lassen sich eruieren. Das Modell wird neben der Veranschaulichung des immunologischen Regelkreises der Lunge auch eine fundierte Hypothesenbildung und -korrektur ermöglichen, die bisher nicht verfolgte diagnostische und therapeutische Ansatzpunkte in den Fokus rücken kann.

Abgeschlossen

Integrative genetische Analyse und Biomathematische Modellierung der Systemischen Entzündung (TP 1) und Datenintegration, Datamining und Projektmanagement (TP 5)

Förderkennzeichen: 01ZX1304A
Gesamte Fördersumme: 1.188.210 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Markus Löffler
Adresse: Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE)
Härtelstr. 16-18
04107 Leipzig

Integrative genetische Analyse und Biomathematische Modellierung der Systemischen Entzündung (TP 1) und Datenintegration, Datamining und Projektmanagement (TP 5)

In Teilprojekt 1 werden quantitative und kausale Beziehungen durch integrative biostatistische Analyse vorhandener ´omics- und Phänotypdaten gewonnen. Es werden Modelle der systemischen entzündlichen Antwort auf Infektionen der Atemwege bei Mensch und Maus erstellt, in welche sowohl diese Beziehungen als auch Erkenntnisse der anderen Teilprojekte der Konsortiumspartner aus weiteren Untersuchungen an Mensch und Maus sowie die Ergebnisse aus experimentellen Modellen und mechanistischer Modellierung einbezogen werden. Teilprojekt 5 unterstützt das Konsortium im allgemeinen durch Datenintegration, -bereitstellung und -visualisierung, Kommunikation und Projektmanagement sowie speziell die Modellierung des Geschehens bei Pneumonie durch innovative Anwendung von Dataminingverfahren.

"Deep phenotyping"-Kohorte, neue Analysen (TP 2) und Experimentelle Modellierung und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Förderkennzeichen: 01ZX1304B
Gesamte Fördersumme: 1.317.610 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Norbert Suttorp
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

"Deep phenotyping"-Kohorte, neue Analysen (TP 2) und Experimentelle Modellierung und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Die Teilprojekte 2 und 4 steuern wichtige zusätzliche Daten bei und schließen so verbleibende Verständnislücken. Hierzu erfolgen neue Analysen in bestehenden Patientenkohorten, sowie die prospektive, intensive Untersuchung beatmeter Pneumoniepatienten (multiple Analysen aus dem peripheren Blut; Proteom und Mikrobiom im pulmonalen Kompartiment). Umfangreiche komplementäre Mausexperimente liefern detaillierte Informationen über frühe, beim Patienten vor der Diagnosestellung ablaufende Vorgänge. In Experimenten an isolierten Mauslungen, Lungengewebe und Zellkulturen werden zentrale Mechanismen der Pneumonie-induzierten Barrieredysfunktion untersucht. Patienten-„omics" und experimentelle Daten tragen iterativ zur Optimierung der mathematischen Modelle bei.

Abgeschlossen

In-vivo Modelle zur Pathophysiologie der Pneumonie - Mikrobiom (WP 4.1) und Lungenmikrobiom (WP 2.4)

Förderkennzeichen: 01ZX1304C
Gesamte Fördersumme: 278.544 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Trinad Chakraborty
Adresse: Justus-Liebig-Universität Gießen, FB 11 - Medizin und Universitätsklinikum, Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Institut für Medizinische Mikrobiologie
Schubertstr. 81
35392 Gießen

In-vivo Modelle zur Pathophysiologie der Pneumonie - Mikrobiom (WP 4.1) und Lungenmikrobiom (WP 2.4)

Ziele der Arbeiten in den Arbeitspaketen 2.4 und 4.1 am Standort Gießen sind die Charakterisierung des Lungenmikrobioms bei Patienten mit unkomplizierter (uCAP) und schwerer CAP (sCAP) (2.4) sowie bei Infektionsmodellen (4.1) mithilfe von Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation (NGS). Zum molekularen Nachweis respiratorischer Pathogene werden zunächst Respirationsproben (Trachealaspirate, bronchoalveoläre Lavage) von n= 60 beatmeten CAP-Patienten mithilfe Kultur-abhängiger (MALDI-TOF MS) und Kultur-unabhängiger Ansätze (MassTAG PCR) untersucht. Anschließend erfolgen vertiefte Charakterisierung des Lungenmikrobioms mittels Next-Generation Sequencing (NGS), bioinformatorische Analysen über Datenanalyse-Pipelines und die Zuordnung der Ergebnisse zu den klinischen Daten. Datenaustausch wird mit den Verbundpartnern der Teilprojekte 1, 3 und 5 erfolgen (2.4). Im Arbeitspaket 4.1 wird die Mikrobiomanalyse mittels NGS als Teil der Charakterisierung der Infektionsmodelle durchgeführt.

Abgeschlossen

Experimentelles Modelling und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Förderkennzeichen: 01ZX1304E
Gesamte Fördersumme: 467.016 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Bernd T. Schmeck
Adresse: Philipps-Universität Marburg, FB 20 Medizin und Universitätsklinikum, Institut für Lungenforschung
Hans-Meerwein-Str. 2
35043 Marburg

Experimentelles Modelling und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Dieses Teilprojekt wird dem Konsortium erheblichen Nutzen durch die Erweiterung des patientenzentrierten Teils bringen und in engen Intervallen mit den Teilprojekten 1 und 3 zusammenarbeiten. Zentrale Aspekte der Pathologie der Pneumonie, die in der patientenzentrierten Forschung nicht adressiert werden können, werden in hochstandardisierten, experimentellen Modellen in vitro, ex vivo und in vivo aufgeklärt, um homogene Daten als Ausgangspunkte für die mathematische Modellierung pathophysiologischer Abläufe zu erhalten. Die experimentellen Modelle werden so entworfen, dass sie den Verlauf der Krankheit des Patienten oder spezifische Aspekte derselben abbilden. Wichtige funktionelle Module und Hypothesen aus früheren Studien in Teilprojekt 1, 2 und 3 werden durch hypothesengestützte in vitro Screening Ansätze zusammengebracht und eingehend durch Modellkonstruktion, Optimierung und schrittweise Validierung zwischen Labor und Mathematik analysiert.

Abgeschlossen

Mathematische Modellierung der Pathophysiologie der Lungenentzündung (TP3)

Förderkennzeichen: 01ZX1304F
Gesamte Fördersumme: 396.589 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Julio Vera-Gonzalez
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsklinikum - Hautklinik,
Hartmannstr. 14
91052 Erlangen

Mathematische Modellierung der Pathophysiologie der Lungenentzündung (TP3)

Im Projekt-Konsortium CAPSyS soll durch Kombination experimenteller, mathematischer und computergestützer Methoden ein tieferes Verständnis für die derzeit unzureichend aufgeklärte Pathogenese der Pneumonie entwickelt werden. Den anvisierten Endpunkt stellt ein Mehrebenenmodell der Entzündungsreaktion dar, das Vorgänge auf Zell-, Gewebe- und Organebene zugleich und akkurat abbildet. Damit lässt sich die Komplexität der Pneumonie durch Simulationen erfassen und ihre individualgenetischen Determinanten lassen sich eruieren. Das Modell wird neben der Veranschaulichung des immunologischen Regelkreises der Lunge auch eine fundierte Hypothesenbildung und -korrektur ermöglichen, die bisher nicht verfolgte diagnostische und therapeutische Ansatzpunkte in den Fokus rücken kann. Als Basis dienen 1) vorhandene und zu erhebende experimentelle und klinische Daten der Kooperationspartner, 2) Informationen aus Online-Datenbanken und der wissenschaftlichen Fachliteratur sowie 3) Strategien zur computergestützten Auswertung und mathematischen Modellierung von Hochdurchsatzdaten. Diese Bausteine werden in einem integrativen und methodisch umfassenden Ansatz zur Definition und iterativen Verfeinerung der angestrebten Modelle herangezogen. Durch eine anschließende Analyse werden Schlüsselkomponenten der modellierten Netzwerke identifiziert und unter experimentellen Bedingungen validiert.

Abgeschlossen

Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie, Proteomics in TP2 und TP4

Förderkennzeichen: 01ZX1304G
Gesamte Fördersumme: 90.427 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Uwe Völker
Adresse: Universitätsmedizin Greifswald Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung
Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 15 a
17489 Greifswald

Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie, Proteomics in TP2 und TP4

Ziel des Verbundes CAPSyS ist es, zu einem umfassenden Verständnis der Pneumonie von der initialen lokalen Infektion über systemische Ausbreitung der Entzündung und Verlust der Barrierefunktion zwischen Blutgefäßen und Alveolaren in der Lunge bis hin zum Lungenversagen zu gelangen. Dazu sollen die komplementären Expertisen von Klinikern, Epidemiologen, Bioinformatikern, Modellierern, Molekularbiologen und Genomforschern zusammengeführt werden. Ein zentraler Punkt des Projektes ist die detaillierte und longitudinale Charakterisierung eines speziell ausgewählten Patientenkollektives in einer bisher nicht erreichten Detailtiefe ("deep phenotyping"), um über die Aufnahme von klinischen und MultiOMICs-Daten die Modellierung des Krankheitsgeschehens zu erreichen. Das hier beschriebene Teilprojekt ist im Projektverbund für die Proteomanalysen von Plasma und BAL-Proben dieser Patienten verantwortlich. Da nicht alle Aspekte der Entwicklung der Pneumonie adequat mit humanen Proben analysiert werden können, werden begleitend und ergänzend Analysen in murinen Tiermodellen der Pneumonie ausgeführt. Mit etablierten Arbeitsabläufen erfolgt eine Charakterisierung im Verlauf der Erkrankung gewonnener Plasmaproben. Parallel erfolgt eine Analyse von BAL ("broncheoalveloar lavage"), die nach Möglichkeit sowohl die Wirtsseite als auch die Bakterien umfassen sollte. Plasma-, Gewebe- und BAL-Proteomanalysen werden zur Klärung kausaler Zusammenhänge auch in murinen Tiermodellen ausgeführt.