Verbund

InCa - Ein systemischer Ansatz zur Untersuchung von heterotypischen Wechselwirkungen von Lungenkrebszellen mit ihrer Mikroumgebung

Lungenkrebs ist die vierthäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Während die Erkrankungszahlen bei den Männern seit einigen Jahren leicht zurückgehen, nehmen sie bei den Frauen zu. Durch seine ungünstige Prognose ist Lungenkrebs mit Abstand die häufigste Krebstodesursache bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen. Etwa 80 % der bösartigen Lungentumoren sind nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC), deren Heilungsrate immer noch sehr schlecht ist.

Lungenkrebs geht häufig mit assoziierten Krankheitsbildern wie chronischen Entzündungen und obstruktiven Lungenerkrankungen einher. Ob und wie diese Erkrankungen die Entstehung oder das Fortschreiten der Lungenkrebserkrankung beeinflussen ist bislang nicht erforscht. Hinzu kommt, dass die Therapieoptionen des Lungenkrebs durch die Begleiterkrankungen häufig eingeschränkt sind.

Ziel der Fördermaßnahme „Systemmedizinische Forschungsverbünde“ ist eine systemorientierte Herangehensweisen anzuwenden, um komplexe physiologische und pathologische Prozesse in ihrer Gesamtheit zu verstehen. Dadurch werden Grundlagen geschaffen für die Entwicklung innovativer Verfahren für Diagnostik, Therapie und Prävention von Krankheiten.

Der Forschungsverbund InCa hat sich zum Ziel gesetzt mit Hilfe eines systemmedizinischen Ansatzes die Wechselwirkungen von nichtkleinzelligen Lungenkrebszellen mit ihrer Mikroumgebung zu untersuchen sowie die Mechanismen, durch die der Lungenkrebs und die Begleiterkrankungen sich gegenseitig beeinflussen, zu erforschen. Hierzu arbeiten Experten aus den Bereichen Entzündungen, Krebsgenetik, Metabolismus, Mausmodellen und computergestützter Biologie zusammen.

Im Gegensatz zur isolierten Betrachtung der einzelnen Lungenerkrankungen, wird das Wechselwirken der Erkrankungen untersucht. Dadurch soll ein grundlegender Beitrag geleistet werden für die Entwicklung neuartiger und synergistischer Wirkstoffkombinationen, wodurch letztendlich die Qualität der Versorgung von Krebspatienten verbessert werden soll.

Teilprojekte

Teilprojekte UKK: SP0, SP1, SP2b, SP3, SP4, SP6

Förderkennzeichen: 01ZX1901A
Gesamte Fördersumme: 2.279.820 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Roman Kurt Thomas
Adresse: Universität zu Köln, Medizinische Fakultät, Abt. für Translational Genomics
Weyertal 115 b
50931 Köln

Teilprojekte UKK: SP0, SP1, SP2b, SP3, SP4, SP6

Insbesondere Krebserkrankungen der Lunge gehen häufig mit assoziierten Krankheitsbildern wie chronischen Entzündungen und obstruktiven Lungenerkrankungen einher. Häufig stellen diese Begleiterkrankungen eine Einschränkung der möglichen Therapieoptionen dar, möglicherweise können sie aber auch neuartige Therapieoptionen erlauben die bisher nicht untersucht sind. Die zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge der metabolischen Veränderungen und der chronischen Entzündungsprozesse mit der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Krebserkrankung sollen in diesem Verbund untersucht werden. Im Teilprojekt SP0 sollen die Aktivitäten des Forschungsverbundes InCa koordiniert und gesteuert werden. Im Teilprojekt SP1 werden die Tumorzellen und das zelluläre Tumorinfiltrat in Proben des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) charakterisiert, um somit die Art und Quantität des Tumorinfiltrats mit dem genomischen Profil des Tumors in Bezug zu setzen. Im Teilprojekt SP2b werden Untersuchungen zum NSCLC Immuninfiltrat in der Gegenwart oder Abwesenheit von Komorbiditäten sowie Untersuchungen von Tumorzell-autonomen Effekten des Tumormikromilieus durchgeführt. Das Ziel des Teilprojekts SP3 ist die systematische, hoch aufgelöste Charakterisierung von Tumor-Immunzell-Interaktionen. Dadurch sollen therapeutisch nutzbare Schwachstellen in Tumoren identifiziert werden, die eine Intervention mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren maximieren. Das Ziel in SP4 ist es, die Rolle des STING-Signalwegs sowie einem nachgeschaltetem Effektor der Nekroptose in der Lungentumorentstehung zu verstehen, durch gezielte Aktivierung von Nekroptose Anti-Tumor-Immunität zu induzieren und diese als therapeutische Strategie in zunächst präklinischen Modellen für NSCLC zu testen. Das Gesamtziel des Teilprojekts SP6 ist das Wechselspiel zwischen Tumorevolution und dem Tumormikroenvironment (TME) des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zu entschlüsseln.

TP5: Chemische Modulation von Kinasen zur Aufklärung ihrer Funktion in der Krebsentstehung, -metabolismus und Entzündungsprozessen

Förderkennzeichen: 01ZX1901B
Gesamte Fördersumme: 397.496 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Daniel Rauh
Adresse: Technische Universität Dortmund, Fakultät für Chemie und Chemische Biologie
Otto-Hahn-Str. 6
44227 Dortmund

TP5: Chemische Modulation von Kinasen zur Aufklärung ihrer Funktion in der Krebsentstehung, -metabolismus und Entzündungsprozessen

Insbesondere Krebserkrankungen der Lunge gehen häufig mit assoziierten Krankheitsbildern wie chronischen Entzündungen und obstruktiven Lungenerkrankungen einher. Häufig stellen diese Begleiterkrankungen eine Einschränkung der möglichen Therapieoptionen dar, möglicherweise können sie aber auch neuartige Therapieoptionen erlauben die bisher nicht untersucht sind. Die zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge der metabolischen Veränderungen und der chronischen Entzündungsprozesse mit der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Krebserkrankung sollen in diesem Verbund untersucht werden. Im Teilprojekt SP5 sollen isoformspezifische Kleinmolekülinhibitoren für die Kinasefamilien Akt und RIPK identifiziert und optimiert werden, die eine wichtige, aber nur unvollständig verstandene Funktion in der Entstehung der Entzündungsprozesse zu spielen scheinen. Hierzu werden die etablierten Methoden FLiK (Fluoreszenzlabel in Kinasen) und RASPELD (Robotics Assisted Screening Platform for Efficient Ligand Discovery) genutzt. Identifizierte und im weiteren Verlauf des Projektes optimierte Inhibitoren sollen dazu dienen, die Prozesse der Krebsentstehung (und insbesondere die Rolle der Kinasen im Metabolismus und den Entzündungsprozessen der Krebszellen) zu verstehen. Die gefundenen Inhibitoren und die etablierten Methoden werden allen anderen Teilprojekten für entsprechende Experimente zur Verfügung gestellt.

Untersuchung des NSCLC Immuninfiltrates in der Gegenwart oder Abwesenheit von Komorbiditäten

Förderkennzeichen: 01ZX1901C
Gesamte Fördersumme: 165.787 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PD Dr. Thomas Wunderlich
Adresse: Max-Planck-Gesellschaft (MPG), vertreten durch das Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung
Gleueler Str. 50
50931 Köln

Untersuchung des NSCLC Immuninfiltrates in der Gegenwart oder Abwesenheit von Komorbiditäten

Der Lungenkrebs ist assoziiert mit Tabakrauch-induzierter Bronchitis (Raucherhusten) und viele Patienten sind fettleibig. Sowohl Bronchitis, als auch Fettleibigkeit sind Erkrankungen, die mit einer chronischen Entzündungsreaktion einher gehen. Es ist bisher weitestgehend unklar, ob Veränderungen im Tumormikromilieu, die durch Komorbiditäten wie Raucherhusten und Fettleibigkeit ausgelöst werden, die Behandlung gegen Lungenkrebs beeinflussen. In Teilprojekt 2a wird die Zusammensetzung des Lungenkrebstumormikromilieu in der Gegenwart oder Abwesenheit von Bronchitis und Fettleibigkeit untersucht. Hierzu werden verschiedene genetische Mausmodelle, Diät-induzierte Adipositas und FACS-basierte bzw. immunhistochemische Charakterisierungen des Mikromilieus genutzt.