Ein einzigartiges Merkmal von Krebszellen ist, dass ihr Genom durch zahlreiche Veränderungen gekennzeichnet ist, die sich klonal im gesamten Tumor ausbreiten. Die Häufung solcher Genomveränderungen wird stark durch externe Umweltfaktoren (wie Krankheitserreger, Strahlung, Toxine) und Verhaltensfaktoren (z. B. Fettleibigkeit, Rauchen) vorangetrieben. Darüber hinaus können vorbestehende pathologische Zustände zusammen mit verhaltensbedingten Risikofaktoren wesentlich zur Krebsentstehung führen. In der Lunge fördert eine kontinuierliche Tabakrauch-Exposition (neben DNA-Mutationen aufgrund der krebserzeugenden Aktivität von Tabakrauch-assoziierten Chemikalien) eine chronische Entzündung der Bronchien, was zu einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) führt. Diese fördert die onkogene Transformation weiter. Daher sind chronische Entzündungen und Krebs eng miteinander verbunden. Während also der tumortragende Wirt versucht, einen sich entwickelnden Tumor durch Entzündungsprozesse zu kontrollieren, entkommen Krebszellen durch Etablierung von inhibitorischen Reaktionen, die das Immunsystem in Schach halten. Ziel ist es, systematische Tiefenanalysen der Beziehung zwischen entzündlichen Prozessen und bösartigen Transformationen bei menschlichem und murinem Krebs durchzuführen. Dieser systemmedizinische Ansatz soll Beiträge für die Entwicklung neuartiger und synergistischer Wirkstoffkombinationen ermöglichen, die letztendlich wirksamere Behandlungen für Patienten bieten. Hierzu werden am Universitätsklinikum Köln Einzelzell-Analysen angewendet, funktionelle Analysen mit in vitro- oder in vivo-Modellen sowie die Charakterisierung und Nutzbarmachung verschiedener therapeutischer Zielproteine für die Behandlung von Lungenkrebs durchgeführt. Mit Hilfe der systemischen Datenintegration und Modellierung soll das Wechselspiel zwischen Tumorevolution und Tumormirkoenvironment entschlüsselt werden.

Im Verbundvorhaben InCa sollen eingehende Analysen der gegenseitigen Beeinflussung und Beziehung von Entzündungsprozessen und der Krebsentstehung/des Krebswachstums auf molekularer Ebene untersucht werden. Dieses verbesserte Verständnis soll dabei helfen, synergistisch wirkende Therapieansätze für diese wichtigen Komorbiditäten zu entwickeln. In diesem Teilprojekt sollen isoformselektive, niedermolekulare Inhibitoren für die Kinasefamilien Akt sowie RIP identifiziert bzw. weiterentwickelt werden, da diese in den zuvor genannten Prozessen eine wichtige Funktion spielen. Für diese Arbeiten greift die Arbeitsgruppe auf erfolgreich entwickelte und etablierte Substanz- und Fragmentbibliotheken, isoformabhängige Zelllinien, gereinigte Proteine und Methoden wie FLiK (Fluorescence Labels in Kinases) zurück, um mit Hilfe der hauseigenen Screening-Einheit vielversprechende Moleküle im Hochdurchsatz zu entdecken. Weiterhin werden bereits in der Vergangenheit identifizierte Verbindungen im Komplex mit den Proteinen zur Strukturaufklärung kristallisiert. Eine strukturbasierte Optimierung der gefundenen Moleküle soll schließlich ermöglichen, durch Perturbationsexperimente in Zellen und Organismen ein besseres Verständnis der durch die Kinasen vermittelten und vernetzten Signaltransduktionskaskaden bei Entzündungsprozessen und Tumorwachstum zu erlangen, um somit auch Ansatzpunkte für neuartige Therapien durch Kleinmolekülinhibitoren zu liefern.

Der Lungenkrebs ist assoziiert mit Tabakrauch-induzierter Bronchitis (Raucherhusten) und viele Patienten sind fettleibig. Sowohl Bronchitis, als auch Fettleibigkeit sind Erkrankungen, die mit einer chronischen Entzündungsreaktion einher gehen. Es ist bisher weitestgehend unklar, ob Veränderungen im Tumormikromilieu, die durch Komorbiditäten wie Raucherhusten und Fettleibigkeit ausgelöst werden, die Behandlung gegen Lungenkrebs beeinflussen. Ziel ist, die Zusammensetzung des Lungenkrebstumormikromilieus in der Gegenwart oder Abwesenheit von Bronchitis und Fettleibigkeit zu untersuchen. Hierzu benutzen die Forschenden am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung in Köln verschiedene genetische Mausmodelle, Diät-induzierte Adipositas und FACS-basierte bzw. immunhistochemische Charakterisierungen des Mikromilieus.

Insbesondere Krebserkrankungen der Lunge gehen häufig mit assoziierten Krankheitsbildern wie chronischen Entzündungen und obstruktiven Lungenerkrankungen einher. Häufig stellen diese Begleiterkrankungen eine Einschränkung der möglichen Therapieoptionen dar, möglicherweise können sie aber auch neuartige Therapieoptionen erlauben die bisher nicht untersucht sind. Die zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge der metabolischen Veränderungen und der chronischen Entzündungsprozesse mit der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Krebserkrankung sollen in diesem Verbund untersucht werden. Im Teilprojekt SP0 sollen die Aktivitäten des Forschungsverbundes InCa koordiniert und gesteuert werden. Im Teilprojekt SP1 werden die Tumorzellen und das zelluläre Tumorinfiltrat in Proben des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) charakterisiert, um somit die Art und Quantität des Tumorinfiltrats mit dem genomischen Profil des Tumors in Bezug zu setzen. Im Teilprojekt SP2b werden Untersuchungen zum NSCLC Immuninfiltrat in der Gegenwart oder Abwesenheit von Komorbiditäten sowie Untersuchungen von Tumorzell-autonomen Effekten des Tumormikromilieus durchgeführt. Das Ziel des Teilprojekts SP3 ist die systematische, hoch aufgelöste Charakterisierung von Tumor-Immunzell-Interaktionen. Dadurch sollen therapeutisch nutzbare Schwachstellen in Tumoren identifiziert werden, die eine Intervention mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren maximieren. Das Ziel in SP4 ist es, die Rolle des STING-Signalwegs sowie einem nachgeschaltetem Effektor der Nekroptose in der Lungentumorentstehung zu verstehen, durch gezielte Aktivierung von Nekroptose Anti-Tumor-Immunität zu induzieren und diese als therapeutische Strategie in zunächst präklinischen Modellen für NSCLC zu testen. Das Gesamtziel des Teilprojekts SP6 ist das Wechselspiel zwischen Tumorevolution und dem Tumormikroenvironment (TME) des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zu entschlüsseln.

Insbesondere Krebserkrankungen der Lunge gehen häufig mit assoziierten Krankheitsbildern wie chronischen Entzündungen und obstruktiven Lungenerkrankungen einher. Häufig stellen diese Begleiterkrankungen eine Einschränkung der möglichen Therapieoptionen dar, möglicherweise können sie aber auch neuartige Therapieoptionen erlauben die bisher nicht untersucht sind. Die zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge der metabolischen Veränderungen und der chronischen Entzündungsprozesse mit der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Krebserkrankung sollen in diesem Verbund untersucht werden. Im Teilprojekt SP5 sollen isoformspezifische Kleinmolekülinhibitoren für die Kinasefamilien Akt und RIPK identifiziert und optimiert werden, die eine wichtige, aber nur unvollständig verstandene Funktion in der Entstehung der Entzündungsprozesse zu spielen scheinen. Hierzu werden die etablierten Methoden FLiK (Fluoreszenzlabel in Kinasen) und RASPELD (Robotics Assisted Screening Platform for Efficient Ligand Discovery) genutzt. Identifizierte und im weiteren Verlauf des Projektes optimierte Inhibitoren sollen dazu dienen, die Prozesse der Krebsentstehung (und insbesondere die Rolle der Kinasen im Metabolismus und den Entzündungsprozessen der Krebszellen) zu verstehen. Die gefundenen Inhibitoren und die etablierten Methoden werden allen anderen Teilprojekten für entsprechende Experimente zur Verfügung gestellt.

Der Lungenkrebs ist assoziiert mit Tabakrauch-induzierter Bronchitis (Raucherhusten) und viele Patienten sind fettleibig. Sowohl Bronchitis, als auch Fettleibigkeit sind Erkrankungen, die mit einer chronischen Entzündungsreaktion einher gehen. Es ist bisher weitestgehend unklar, ob Veränderungen im Tumormikromilieu, die durch Komorbiditäten wie Raucherhusten und Fettleibigkeit ausgelöst werden, die Behandlung gegen Lungenkrebs beeinflussen. In Teilprojekt 2a wird die Zusammensetzung des Lungenkrebstumormikromilieu in der Gegenwart oder Abwesenheit von Bronchitis und Fettleibigkeit untersucht. Hierzu werden verschiedene genetische Mausmodelle, Diät-induzierte Adipositas und FACS-basierte bzw. immunhistochemische Charakterisierungen des Mikromilieus genutzt.