Verbund

MelAutim - Systemmedizinische Untersuchung des Melanoms und der Autoimmunität im Kontext von Immuntherapien

Viele Erkrankungen des Menschen haben einen Bezug zum menschlichen Abwehrsystem. Eine Immunantwort kann einer Erkrankung auf der einen Seite entgegenwirken, z.B. bei Infektionen und Krebs, andererseits können Erkrankungen durch die Immunantwort ausgelöst werden, z.B. bei Diabetes Typ I oder rheumatoider Arthritis. Die Regulation und Kontrolle der Immunantwort entscheidet somit darüber, ob das Immunsystem heilt, schädigt, oder ob es beides gleichzeitig tut.

Zwei Krankheitsfelder, die zu großen Anteilen auf inadäquate Immunantworten zurückgeführt werden, sind die Tumorerkrankungen und die Autoimmunerkrankungen. Beide können sowohl Lebenserwartung als auch Lebensqualität erheblich senken. Darüber hinaus erfordern beide in der Regel langwierige ärztliche Behandlungen und Unterstützungsmaßnahmen. So tragen die beiden Krankheitsfelder signifikant zu den staatlichen Gesundheitsausgaben bei. In 2015 wurden z.B. 23 Milliarden Euro zur Behandlung von Tumorrezidiven ausgegeben. Dies entspricht 6,8 % der Gesamtgesundheitsausgaben.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Dies geschieht insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Aus diesem Verständnis soll mit Methoden der Systemmedizin ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn das individuelle Patientenrisiko einschätzen hilft und somit Ärztinnen und Ärzte bei der Auswahl der Therapie und der Kontrollintervalle unterstützt. Zudem könnten therapeutische Ziele identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren.

Teilprojekte

Mehrebenenmodellierung von Krebs und Autoimmunität im Kontext der Checkpointblockade und anderer Immuntherapien

Förderkennzeichen: 01ZX1905A
Gesamte Fördersumme: 1.764.421 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Julio Vera-González
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Lehrstuhl für Haut- und Geschlechtskrankheiten
Ulmenweg 18
91054 Erlangen

Mehrebenenmodellierung von Krebs und Autoimmunität im Kontext der Checkpointblockade und anderer Immuntherapien

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann.

Verbinden von Melanom und Autoimmunität durch molekulare Interaktionskarten

Förderkennzeichen: 01ZX1905B
Gesamte Fördersumme: 339.503 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Olaf Wolkenhauer
Adresse: Universität Rostock, Fakultät für Informatik und Elektrotechnik, Institut für Informatik, Lehrstuhl für Systembiologie und Bioinformatik
Ulmenstr. 69
18057 Rostock

Verbinden von Melanom und Autoimmunität durch molekulare Interaktionskarten

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt vier werden ein mehrwertiges logikbasiertes Modell für die wichtigsten regulatorischen Prozesse erstellt und kritische Kontrollpunkte identifiziert. Viele der zuvor veröffentlichten Studien mit der Pützer-Gruppe deuten darauf hin, dass es sich bei diesen Kontrollpunkten hauptsächlich um Komplexe von Transkriptionsfaktoren und Kofaktoren handelt. Diese Krankheitskontrollpunkte werden mit Hilfe von Parametern aus Strukturmodellierung und molekulardynamischen Simulationsstudien priorisiert. Darüber hinaus werden die Ergebnisse im Rahmen klinischer Daten (Teilprojekt 3) untersucht, um Methoden zur Therapiepersonalisierung zu entwickeln.

Die Rolle von Makrophagen und T-Zellen während der Checkpointkontrollierten Autoimmunität und Immuntherapie

Förderkennzeichen: 01ZX1905C
Gesamte Fördersumme: 417.105 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Ria Baumgrass
Adresse: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)
Chariteplatz 1
10117 Berlin

Die Rolle von Makrophagen und T-Zellen während der Checkpointkontrollierten Autoimmunität und Immuntherapie

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt 2 sollen multi-parametrische Einzel-Zell-Daten auf Protein- (Zytometrie) und teilweise auf mRNA-Ebene (scRNA-Sequenzierung) insbesondere von mononukleären Phagozyten (einschließlich Monozyten und Makrophagen) und T-Zellen (CD4 und CD8) erhoben werden, um u.a. über Mustererkennung Immunzell- Subpopulationen zu identifizieren, die während der Checkpoint-Therapie Veränderungen aufweisen. Mit Hilfe von Netzwerkanalysen sollen alle Daten genutzt werden, um molekulare Signalwege und Zell- Zell-Interaktionsmechanismen zu bestimmen, die für die Aktivierung von Immunzellen bei der Checkpoint-Therapie entscheidend sind und eine Beteiligung an der induzierten Autoimmunität und Anti-Tumor-Immunreaktion aufweisen. Mit in-vitro-Experimenten und Mausmodellen sollen die Erkenntnisse experimentell validiert werden.

Beeinflussung des Zusammenspiels zwischen Melanom und Immunzellen durch Reprogrammierung des Tumorsekretoms

Förderkennzeichen: 01ZX1905D
Gesamte Fördersumme: 610.764 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Brigitte M. Pützer
Adresse: Universitätsmedizin Rostock, Institut für Experimentelle Gentherapie und Tumorforschung
Schillingallee 69
18055 Rostock

Beeinflussung des Zusammenspiels zwischen Melanom und Immunzellen durch Reprogrammierung des Tumorsekretoms

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt 3 wird untersucht, wie Melanomzellen durch ihr Sekretom Immunzellen beeinflussen und dadurch die Tumorprogression, Immuntherapie-Resistenz sowie ein Aufflammen vorbestehender Autoimmunerkrankungen ermöglichen. Der Fokus liegt dabei auf den durch den Transkriptionsfaktor E2F1 in Tumorzellen induzierten immunmodulatorischen Eigenschaften des Melanom-Sekretoms. Weil E2F1 seine prometastatische Funktion über Interaktionen mit einem wachsenden Repertoire an transkriptionellen Koregulatoren ausübt, sollen weiterhin die Kofaktoren gefunden werden, die die transkriptionelle Aktivität von E2F1 auf Zielgene mit immunmodulatorischen Funktionen lenken. Schließlich sollen E2F1/Kofaktor/Zielgen-Axen identifiziert werden, die das Sekretom zur Deregulierung der Immunantwort und zugunsten der Tumorprogression reprogrammieren.