Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken, insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Auf Basis der Ergebnisse aus der ersten Phase werden die Integration und Validierung der Erkenntnisse vorangetrieben. Die bisherigen Arbeiten stützten sich auf die Kombination von Modellexperimenten, Hochdurchsatzdaten, Netzwerkanalysen und Computermodellierung, um molekulare und phänotypische Signaturen zu erstellen, die für das Auftreten oder die Verstärkung von Autoimmunität unter CPI-Therapien verantwortlich sind. Das Ziel bleibt, die prädiktiven Signaturen mit klinischen Daten zu korrelieren, die bereits veröffentlicht sind oder im Rahmen dieses Projekts erzeugt wurden und werden. In der ersten Phase des Projekts lag der Schwerpunkt auf der Entwicklung von Strategien, Protokollen und Standardarbeitsanweisungen für die Sammlung, Profilerstellung und Analyse von Patientenproben. Darüber hinaus sollte ein integrativer Arbeitsablauf prototypisch entwickelt werden, der Modellexperimente und Computersimulationen umfasst, um prädiktive Signaturen der CPI-induzierten Autoimmunität zu identifizieren. Die Zielstellung des Projekts wird in der zweiten Phase mit angepassten Methoden weiterverfolgt.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken, insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Auf Basis der Ergebnisse aus der ersten Phase werden wir Integration und Validierung der Erkenntnisse vorantreiben. Die bisherigen Arbeiten stützten sich auf die Kombination von Modellexperimenten, Hochdurchsatzdaten, Netzwerkanalysen und Computermodellierung, um molekulare und phänotypische Signaturen zu erstellen, die für das Auftreten oder die Verstärkung von Autoimmunität unter CPI-Therapien verantwortlich sind. Das Ziel bleibt, die prädiktiven Signaturen mit klinischen Daten zu korrelieren, die bereits veröffentlicht sind oder im Rahmen dieses Projekts erzeugt wurden und werden. In der ersten Phase des Projekts lag der Schwerpunkt auf der Entwicklung von Strategien, Protokollen und Standardarbeitsanweisungen für die Sammlung, Profilerstellung und Analyse von Patientenproben. Darüber hinaus sollte ein integrativer Arbeitsablauf prototypisch entwickelt werden, der Modellexperimente und Computersimulationen umfasst, um prädiktive Signaturen der CPI-induzierten Autoimmunität zu identifizieren. Die Zielstellung des Projekts wird in der zweiten Phase mit angepassten Methoden weiterverfolgt.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken, insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Auf Basis der Ergebnisse aus der ersten Phase werden wir die Integration und Validierung der Erkenntnisse vorantreiben. Die bisherigen Arbeiten stützten sich auf die Kombination von Modellexperimenten, Hochdurchsatzdaten, Netzwerkanalysen und Computermodellierung, um molekulare und phänotypische Signaturen zu erstellen, die für das Auftreten oder die Verstärkung von Autoimmunität unter CPI-Therapien verantwortlich sind. Das Ziel bleibt, die prädiktiven Signaturen mit klinischen Daten zu korrelieren, die bereits veröffentlicht sind oder im Rahmen dieses Projekts erzeugt wurden und werden. In der ersten Phase des Projekts lag der Schwerpunkt auf der Entwicklung von Strategien, Protokollen und Standardarbeitsanweisungen für die Sammlung, Profilerstellung und Analyse von Patientenproben. Darüber hinaus sollte ein integrativer Arbeitsablauf prototypisch entwickelt werden, der Modellexperimente und Computersimulationen umfasst, um prädiktive Signaturen der CPI-induzierten Autoimmunität zu identifizieren. Die Zielstellung des Projekts wird in der zweiten Phase mit angepassten Methoden weiterverfolgt.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken, insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Auf Basis der Ergebnisse aus der ersten Phase werden wir Integration und Validierung der Erkenntnisse vorantreiben. Die bisherigen Arbeiten stützten sich auf die Kombination von Modellexperimenten, Hochdurchsatzdaten, Netzwerkanalysen und Computermodellierung, um molekulare und phänotypische Signaturen zu erstellen, die für das Auftreten oder die Verstärkung von Autoimmunität unter CPI-Therapien verantwortlich sind. Das Ziel bleibt, die prädiktiven Signaturen mit klinischen Daten zu korrelieren, die bereits veröffentlicht sind oder im Rahmen dieses Projekts erzeugt wurden und werden. In der ersten Phase des Projekts lag der Schwerpunkt auf der Entwicklung von Strategien, Protokollen und Standardarbeitsanweisungen für die Sammlung, Profilerstellung und Analyse von Patientenproben. Darüber hinaus sollte ein integrativer Arbeitsablauf prototypisch entwickelt werden, der Modellexperimente und Computersimulationen umfasst, um prädiktive Signaturen der CPI-induzierten Autoimmunität zu identifizieren. Die Zielstellung des Projekts wird in der zweiten Phase mit angepassten Methoden weiterverfolgt.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt vier werden ein mehrwertiges logikbasiertes Modell für die wichtigsten regulatorischen Prozesse erstellt und kritische Kontrollpunkte identifiziert. Viele der zuvor veröffentlichten Studien mit der Pützer-Gruppe deuten darauf hin, dass es sich bei diesen Kontrollpunkten hauptsächlich um Komplexe von Transkriptionsfaktoren und Kofaktoren handelt. Diese Krankheitskontrollpunkte werden mit Hilfe von Parametern aus Strukturmodellierung und molekulardynamischen Simulationsstudien priorisiert. Darüber hinaus werden die Ergebnisse im Rahmen klinischer Daten (Teilprojekt 3) untersucht, um Methoden zur Therapiepersonalisierung zu entwickeln.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt 2 sollen multi-parametrische Einzel-Zell-Daten auf Protein- (Zytometrie) und teilweise auf mRNA-Ebene (scRNA-Sequenzierung) insbesondere von mononukleären Phagozyten (einschließlich Monozyten und Makrophagen) und T-Zellen (CD4 und CD8) erhoben werden, um u.a. über Mustererkennung Immunzell- Subpopulationen zu identifizieren, die während der Checkpoint-Therapie Veränderungen aufweisen. Mit Hilfe von Netzwerkanalysen sollen alle Daten genutzt werden, um molekulare Signalwege und Zell- Zell-Interaktionsmechanismen zu bestimmen, die für die Aktivierung von Immunzellen bei der Checkpoint-Therapie entscheidend sind und eine Beteiligung an der induzierten Autoimmunität und Anti-Tumor-Immunreaktion aufweisen. Mit in-vitro-Experimenten und Mausmodellen sollen die Erkenntnisse experimentell validiert werden.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken. Insbesondere sollen solche Faktoren identifiziert werden, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung neuer oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Mit diesen Ergebnissen soll mit systemmedizinischen Methoden ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn den Ärzten hilft, das individuelle Patientenrisiko einzuschätzen und die Therapieart bzw. deren Kontrollintervalle auszuwählen. Es könnten zum einen therapeutische Angriffspunkte identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite könnten mit Hilfe des Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden. Die molekularen und theoretischen Analysen sollen somit aufzeigen, wie langfristig die medizinische Versorgung von Melanompatienten verbessert werden kann. In Teilprojekt 3 wird untersucht, wie Melanomzellen durch ihr Sekretom Immunzellen beeinflussen und dadurch die Tumorprogression, Immuntherapie-Resistenz sowie ein Aufflammen vorbestehender Autoimmunerkrankungen ermöglichen. Der Fokus liegt dabei auf den durch den Transkriptionsfaktor E2F1 in Tumorzellen induzierten immunmodulatorischen Eigenschaften des Melanom-Sekretoms. Weil E2F1 seine prometastatische Funktion über Interaktionen mit einem wachsenden Repertoire an transkriptionellen Koregulatoren ausübt, sollen weiterhin die Kofaktoren gefunden werden, die die transkriptionelle Aktivität von E2F1 auf Zielgene mit immunmodulatorischen Funktionen lenken. Schließlich sollen E2F1/Kofaktor/Zielgen-Axen identifiziert werden, die das Sekretom zur Deregulierung der Immunantwort und zugunsten der Tumorprogression reprogrammieren.

Das Vorhaben MelAutim verfolgt das Ziel, die molekularen und zellulären Mechanismen für das Zusammenspiel von Krebs und Autoimmunität aufzudecken, insbesondere mit Hinblick auf Faktoren, die bei einer Immuntherapie an der Entstehung oder der Verschlimmerung bereits bestehender Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Aus diesem Verständnis soll mit Methoden der Systemmedizin ein Modell entwickelt werden, das bereits vor Therapiebeginn das individuelle Patientenrisiko einschätzen hilft und somit Ärzte bei der Auswahl der Therapie und der Kontrollintervalle unterstützt. Damit könnten zum einen therapeutische Ziele identifiziert werden, die eine Antitumorantwort hervorrufen ohne Autoimmunität zu induzieren. Auf der anderen Seite können durch Untersuchung dieses Modells, bei dem unter kontrollierten Bedingungen Autoimmunität ausgelöst wird, Erkenntnisse über die Pathomechanismen von Autoimmunerkrankungen gewonnen werden.