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DACAPO-AD

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Sowohl genetische als auch äußere Risikofaktoren beeinflussen den Ausbruch der Erkrankung  maßgeblich. Zu den äußeren Risikofaktoren zählen fettreiche Ernährung, Kopfverletzungen, Schlafstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und systemische Infekte. Es ist bekannt, dass eine bestimmte Ausprägung im sogenannten „Apolipoprotein-E4-Gen“ (ApoE-Gen) das Risiko einer Alzheimer-Demenz deutlich erhöht, insbesondere wenn einer der äußeren Risikofaktoren vorliegt. Hingegen gibt es eine andere Ausprägung im gleichen Gen, die das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings noch weitgehend unerforscht. Im transnationalen Forschungsvorhaben DACAPO-AD werden die Interaktionen zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor auf dem ApoE-Gen und den oben genannten äußeren Risikofaktoren erforscht. Dabei untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Signalwege in Mausmodellen, die entweder die gefährdende oder die schützende Genvariante des ApoE-Gens tragen und die systematisch den erworbenen Risikofaktoren ausgesetzt werden. Langfristig können die Ergebnisse dazu beitragen, neue Behandlungsansätze zu entwickeln.

Teilprojekte

Entschlüsselung der Interaktionen zwischen äußeren Risikofaktoren und ApoE-Signalwegen bei der Alzheimer-Erkrankung

Förderkennzeichen: 01ED1618A
Gesamte Fördersumme: 347.357 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Gabor Petzold
Adresse: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., Standort Uniklinik Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Entschlüsselung der Interaktionen zwischen äußeren Risikofaktoren und ApoE-Signalwegen bei der Alzheimer-Erkrankung

Die zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Erkrankung führenden Signalwege sind weitgehend unbekannt. Epidemiologisch ist gesichert, dass es erworbene Risikofaktoren gibt – z.B. fettreiche Ernährung, Schädel-Hirn-Trauma, Schlafstörungen, zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen und systemische Infekte. Darüber hinaus ist bekannt, dass es einen Polymorphismus im Apolipoprotein-E4-Gen gibt (ApoE4-e4), der das Risiko einer Alzheimer-Demenz per se deutlich erhöht und auch das Risiko einer Demenz überproportional steigert, wenn eine der oben genannten erworbenen Risikofaktoren vorliegt. Des weiteren gibt es einen Polymorphismus im gleichen Gen (ApoE4-e2), der das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings weitgehend unerforscht. Daher wurde das Ziel formuliert, die Interaktion zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor (ApoE4-e4) und den häufigsten erworbenen Risikofaktoren in Mausmodellen zu entschlüsseln. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Implikationen für die Vorbeugung beinhalten und zu klinischen Interventionsstudien führen. Arbeitspaket 1 - Herstellung und Charakterisierung der Mauslinien: Hierzu wird das Alzheimer-Mausmodell APP/PS1 mit transgenen Linien verkreuzt, die entweder das humane ApoE2-Gen oder das humane ApoE4-Gen tragen. Dann werden diese Linien und ihre Kontrollgruppen getestet hinsichtlich Amyloidpathologie, Verhalten, Amyloid-Clearance, Neuroinflammation, Funktion der Blut-Hirn-Schranke, elektrophysiologischer Veränderungen und neuro-glialer Netzwerkveränderungen. Arbeitspaket 2 - Interaktion mit erworbenen Risikofaktoren: Die o. g. Mauslinien werden den akquirierten Risikofaktoren Ernährung (fettreich oder fett- und zuckerreich), Schädel-Hirn-Trauma, systemische Entzündung, chronische Minderdurchblutung/Hypoxie und Schlafmangel exponiert und mit o. g. Methoden untersucht. Auch die Signalwege zwischen genetischen und erworbenen Risikofaktoren untersucht.

Untersuchung zu äußeren Risikofaktoren und dem ApoE-Genotyp bei der Alzheimer-Erkrankung

Förderkennzeichen: 01ED1618B
Gesamte Fördersumme: 305.189 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Heneka
Adresse: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum, Klinik und Poliklinik für Neurologie
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Untersuchung zu äußeren Risikofaktoren und dem ApoE-Genotyp bei der Alzheimer-Erkrankung

Ein wesentliches Problem der aktuellen Alzheimer-Forschung besteht in der nur unzureichenden Abbildung der komplexen Lebensumstände, die zur Entwicklung der Krankheit beitragen durch gängige Mausmodelle, die üblicherweise in translationalen Forschungsprojekten eingesetzt werden. ApoE4 ist ein wichtiger und häufiger genetischer Risikofaktor, dessen Rolle für die Pathogenese der Alzheimer Krankheit jedoch noch weitgehend unklar ist. In diesem Projekt wird die Interaktion dieses genetischen Risikofaktors und insbesondere seine Wirkung zusammen mit Faktoren des Lebensstils und anderer erworbener Risikofaktoren untersucht. Hierzu gehören die traumatische Hirnschädigung, die systemische Entzündung, Nahrungs-abhängige Faktoren und pathologische Gefäßveränderungen. Ziel ist es verbesserte Mausmodelle für translationale Untersuchungen der Alzheimer Krankheit zu generieren. Hierzu sollen zwei unterschiedliche genetische Hintergründe analysiert werden. Zum einen werden APP/PS1 transgene Tiere auf einem genetisch vor der Krankheit schützenden Faktor, ApoE-e2, zum anderen auf einem genetisch das Krankheitsrisiko verstärkenden Faktor ApoE-e4 untersucht. In diesem vergleichenden Versuchsansatz werden die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten hinsichtlich der Amyloidpathologie, der Lern- und Gedächtnisdefizite, der Neuroinflammation, der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und elektrophysiologischer Korrelate der Gedächtnisbildung untersucht und Schlüsselbefunde an humanen Proben verifiziert.