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Dysregulation der Proteinsekretion zum Ausschalten der Persistenz als antibakterielle Strategie (DySECtion)

Neue Angriffsziele für Antibiotika sind dringend nötig, um die wachsende Bedrohung durch multiresistente Keime wirksam zu bekämpfen. Eine Ursache für die gegenwärtige Resistenzkrise ist, dass bisher verfügbare Antibiotika fast ausschließlich eine limitierte Anzahl an bekannten zellulären Zielen adressieren, für die bereits mehrfache Resistenzen existieren. Es werden daher dringend alternative Ansätze benötigt, die an bisher ungenutzten Zielstrukturen ansetzen.

Das Vorhaben DysSECtion hat sich zum Ziel gesetzt, einen neuen Wirkmechanismus zur Bekämpfung von Bakterien zu untersuchen, der auf einer Dysregulation der Proteinsekretion aus Bakterien beruht. Damit können auch solche Bakterien wirksam bekämpft werden, die schwer zu behandelnde Infektionen beispielsweise mit bakteriellen Biofilmen auslösen oder sich in einem metabolischen Ruhezustand befinden. Dies ist zum Beispiel für die Behandlung von Herzbeutelinfektionen oder für die Biofilmbildung nach dem Einsetzen von Gelenkprothesen relevant, beides große Herausforderungen für die derzeitige Antibiotikatherapie. Im Vorhaben werden erstmals bakterieneigene Peptidasen als Zielstrukturen für die Antibiotikatherapie erforscht. Die bakteriellen Peptidasen wurden in Vorversuchen als mögliche Zielmoleküle für die Infektionsbekämpfung entdeckt und werden im Vorhaben nun mittels verschiedener Wirkstoffvorstufen und über Struktur- und Bindungsanalysen systematisch und umfassend auf ihr Potenzial als Wirkstofftargets überprüft. Ziel von DysSECtion ist, die Adressierung bakterieller Peptidasen als universelles antibakterielles Wirkprinzip gegen eine Reihe von Bakterien zu etablieren, die derzeit schwer behandelbare Infektionen auslösen.

Teilprojekte

Design und Testung chemischer Aktivatoren

Förderkennzeichen: 16GW0265K
Gesamte Fördersumme: 514.205 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Stephan Sieber
Adresse: Technische Universität München
Lichtenbergstr. 4
85748 Garching

Design und Testung chemischer Aktivatoren

Strukturaufklärung

Förderkennzeichen: 16GW0266
Gesamte Fördersumme: 355.988 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Dr. Sabine Schneider
Adresse: Ludwig-Maximilians-Universität München
Butenandtstr. 5-13
81377 München

Strukturaufklärung