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Validierung der Gamma-Glutamylspermin Synthetase GlnA3 als Target für die Entwicklung neuartiger Antituberkulotika (GSS-TUBTAR)

Tuberkulose ist eine schwer zu behandelnde, sehr ansteckende und lebensbedrohliche Krankheit, die aktuell von der World Health Organisation als epidemische Krankheit eingestuft wird. Dies sowie die Zunahme multiresistenter Tuberkulose-Stämme machen die Entwicklung neuer Substanzen zur Tuberkulose-Behandlung dringend notwendig. Das Projekt GSS-TUBTAR hat das Ziel, neue spezifische Antibiotika durch die Validierung der für die Pathogenität von Mycobacterium tuberculosis (MTB) wichtigen Gamma-Glutamylspermin Synthetase GlnA3Mt zu entwickeln. Durch MTB infizierte menschliche Zielzellen bilden das für die Bakterien toxische Spermin. Um in den Zielzellen überleben zu können nutzt MTB einen Mechanismus zur Entgiftung des Spermins mithilfe des Enzyms GlnA3Mt, welches daher eine hoch-spezifische Zielstruktur für die Wirkstoffentwicklung darstellt. Die Hemmung von GlnA3Mt soll zu für Bakterien toxischen Konzentrationen von Spermin führen. Aufbauend auf biochemischen, genetischen, strukturellen und chemischen Analysen von GlnA3Mt werden spezifische und potente Inhibitoren entwickelt und optimiert. Da GlnA3Mt in menschlichen Zellen nicht vorkommt, ist es eine vielversprechende und sichere Zielstruktur zur Behandlung von Tuberkulose sowie anderen mykobakteriellen Infektionen. Ein "proof of concept" wird durch das Testen von neuen GlnA3-Inhibitoren erzielt.

Teilprojekte

Charakterisierung von GlnA3Mt im Polyamin-Metabolismus

Förderkennzeichen: 16GW0253K
Gesamte Fördersumme: 311.640 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Wolfgang Wohlleben
Adresse: Eberhard Karls Universität Tübingen
Auf der Morgenstelle 28
72076 Tübingen

Charakterisierung von GlnA3Mt im Polyamin-Metabolismus

Relevanz der gamma-Glutamylspermine-Synthetase GlnA3 für die erfolgreiche Hemmung des Wachstums von M. tuberculosis

Förderkennzeichen: 16GW0254
Gesamte Fördersumme: 296.209 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Dr. Norbert Reiling
Adresse: Forschungszentrum Borstel Leibniz Lungenzentrum
Parkallee 1-40
23845 Borstel

Relevanz der gamma-Glutamylspermine-Synthetase GlnA3 für die erfolgreiche Hemmung des Wachstums von M. tuberculosis

Entwicklung von Sperminanaloga als GlnA3Mt-Inhibitoren

Förderkennzeichen: 16GW0255
Gesamte Fördersumme: 325.861 EUR
Förderzeitraum: 2020 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Felix Hausch
Adresse: Technische Universität Darmstadt
Alarich-Weiss-Str. 4
64287 Darmstadt

Entwicklung von Sperminanaloga als GlnA3Mt-Inhibitoren