Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. In diesem Vorhaben wird die TreatHSP-Koordinierungsstelle fortgeführt. Sie befasst sich mit der Förderung eines kollaborativen Arbeitsumfeldes; der Weiterentwicklung der aufgebauten Infrastruktur für die gemeinsame Nutzung von Daten und Proben; der Einrichtung einer adaptiven Plattform zur Ergebnisvalidierung (Adaptive Outcome Validation Platform, AOVP), die eine Validierung von Studienergebnissen ermöglicht und durch die Einleitung von multizentrischen Studien zur Ergebnisvalidierung und zum natürlichen Verlauf. In der zweiten Förderperiode wird die Entwicklung einer Antisense-basierten RNA-Therapie für die POLR3A-assoziierte HSP angestrebt. Hierbei wird eine mutationsspezifische Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie für eine Spleißvariante in POLR3A entwickelt, die zu einer autosomal rezessiven HSP mit zerebellärer Ataxie führt. Es werden ASOs entwickelt, die die mutierte Spleißstelle sterisch blockieren, und die wirksamsten ASOs werden auf der Grundlage von in vitro-Tests in Patientenzellen ausgewählt.