Verbund

GAIN - Deutsches Netzwerk für die Erforschung und Therapieoptimierung von Patienten mit Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen

Autoimmunkrankheiten, die mehrere Organe betreffen, gehören zu den extrem seltenen Erkrankungen des Menschen. Hierbei greift das körpereigene Immunsystem durch Fehlsteuerung fälschlicherweise die eigenen Organe an. Patientinnen und Patienten leiden typischerweise unter der Entzündung mehrerer Organe, zum Beispiel von Knochenmark, Darm, Lunge, Nieren, Haut und Nervensystem. Erst kürzlich wurden einzelne Veränderungen in Genen, die das Immunsystem steuern, als Ursache dieser Erkrankungsbilder beschrieben.

Ziel des Verbundes GAIN (German Auto-Immune Network) ist eine Verbesserung des Verständnisses der Krankheitsentstehung und der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit angeborenen Fehlern des Immunsystems, die zu solchen Autoimmun­erkrankungen führen. Dazu sollen Patientendaten gesammelt und die Identifikation, Diagnose und Behandlung der Betroffenen vereinheitlicht werden. Ziel ist außerdem sowohl die Entstehung einzelner Erkrankungen als auch die Rolle verschiedener Zellen und anderer steuernder Faktoren vertieft zu analysieren. Darüber hinaus soll die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept, einem Medikament zur Hemmung bestimmter Bestandteile des Immunsystems, in einer Untergruppe von Patienten in einer klinischen Studie untersucht werden.

Der Forschungsverbund GAIN ist Teil der „translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweite Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere, häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

Teilprojekte Koordination, TP2: Register; TP4:, CTLA4-Insuffizienz; TP5: Immundysregulation aufgrund von Mutationen in NFKB1, TP6: Konsequenzen von STAT3-aktivierenden Mutationen

Förderkennzeichen: 01GM1910A
Gesamte Fördersumme: 1.114.721 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Bodo Grimbacher
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg - Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum - Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Breisacher Str. 115
79106 Freiburg

Teilprojekte Koordination, TP2: Register; TP4:, CTLA4-Insuffizienz; TP5: Immundysregulation aufgrund von Mutationen in NFKB1, TP6: Konsequenzen von STAT3-aktivierenden Mutationen

Autoimmunkrankheiten die mehrere Organe betreffen, gehören zu den extrem seltenen Erkrankungen des Menschen. Erst kürzlich wurden monogenetische Mutationen in immunregulatorischen Genen als Verursacher dieser Erkrankungsbilder beschrieben. Patienten sind typischerweise durch die autoimmune Entzündung mehrerer Organe gekennzeichnet, zum Beispiel von Knochenmark, Darm, Lunge, Nieren, Haut und ZNS. Diese Patientengruppe stellt eine Chance in der Medizin dar, da diese seltenen monogenetischen Störungen sehr lehrreich sind, um auch häufiger polygene Autoimmunerkrankungen besser zu verstehen und somit auch besser zu behandeln. Die Hauptforschungsfragen sind: 1) Was sind die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Pathomechanismen bei Multi-Organ- Autoimmunkrankheiten? 2) Durch welche molekularen Eingriffe können wir die zelluläre Pathologie beeinflussen/ korrigieren? Die Hauptziele des Konsortiums sind: 1) Verbessertes Verständnis der Pathophysiologie bei Patienten mit angeborenen Fehlern des Immunsystems. 2) Verbesserung der Behandlung von Patienten mit angeborenen Fehlern bei Autoimmunkrankheiten. Erwartete Ergebnisse sind: 1) Erstellen eines Krankheitsregisters und einer Biobank für seltene Multi-Organ-Autoimmunkrankheiten. 2) Identifikation, Diagnose, und Behandlung von Patienten in Deutschland nach einheitlichen Protokollen. 3) Identifikation von Pathomechanismen der Krankheiten; Untersuchungen zur reduzierten Penetranz und der variablen Expressivität dieser Erkrankungen. 4) Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien. 5) Gründung einer Patientenhilfegruppe und/oder einer Stiftung zur Unterstützung von Familien mit angeborenen Fehlern bei Autoimmunkrankheiten.

Teilprojekt 11: Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept in Patienten mit CTLA4 Insuffizienz und LRBA Defizit (ABACHAI)

Förderkennzeichen: 01GM1910B
Gesamte Fördersumme: 774.905 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Bodo Grimbacher
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg - Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum - Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)
Breisacher Str. 115
79106 Freiburg

Teilprojekt 11: Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept in Patienten mit CTLA4 Insuffizienz und LRBA Defizit (ABACHAI)

Patienten mit einer CTLA4-Defizienz weisen ein teilweise komplexes Krankheitsbild auf. Zum klinischen Bild der Patienten gehören, neben dem Antikörpermangel, die Enteropathie, eine entzündliche Beteiligung der Lunge, des ZNS, der Niere und der Leber sowie vermehrte Atemwegsinfektionen. Darüber hinaus kann es zu Zytopenien, zu Lymphoproliferationen und zu einem erhöhten Auftreten von Virus-assoziierten Tumoren, wie Lymphomen oder Adenokarzinomen des Magens kommen. Die Möglichkeiten der Behandlung sind vielfältig und müssen für jeden Patienten individuell angepasst werden. CTLA4 ist ein Oberflächenmolekül, welches hemmende Wirkung auf proinflammatorische Zellen des Immunsystems hat. Bei einem Defekt des CTLA4-Moleküls fehlt diese Hemmung; eine hieraus resultierende Immundysregulation kann zu Autoinflammation, Immundefizienz sowie Lymphproliferation führen. Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein mit einer humanen CTLA4 Domäne, welches mit einer hohen Affinität an Oberflächenmoleküle von T-Zellen bindet und so durch einen hemmenden Einfluss dem dysregulierten und überaktivierten Immunsystem entgegenwirkt. Im Rahmen dieser Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept untersucht werden. Das Ziel dieses Projektes ist es, neue Möglichkeiten der Behandlung von CTLA4 Erkrankungen zu etablieren. In der Anwendung von Abatacept wird eine Chance gesehen, Therapiemöglichkeiten der zum Teil komplexen Krankheitsverläufe durch die Anwendung neuer Medikamente zu verbessern sowie die Erkrankung besser zu verstehen.

Teilprojekt 7: Erstbeschreibung der humanen DGK¿-Defizienz und Teilprojekt 8: Rolle von GARP als monogene Ursache von Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen

Förderkennzeichen: 01GM1910C
Gesamte Fördersumme: 467.613 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PD Dr. Alla Skapenko
Adresse: Ludwig-Maximilians-Universität München - Klinikum - Campus Innenstadt - Medizinische Klinik - Rheumaeinheit
Pettenkoferstr. 8a
80336 München

Teilprojekt 7: Erstbeschreibung der humanen DGK¿-Defizienz und Teilprojekt 8: Rolle von GARP als monogene Ursache von Multi-Organ-Autoimmunerkrankungen

Ziel des Teilprojektes 7 ist die Erstbeschreibung der humanen DGK¿-Defizienz als neue monogenetische seltene Erkrankung aus dem Formenkreis der autoimmunen Erkrankungen und die translationale Etablierung einer präzisionsmedizinischen Therapie. Wissenschaftliche Ziele sind a) die Identifizierung weiterer Patienten mit DGK¿-Defizienz, b) der Kausalitätsnachweis der gefundenen DGKZ Varianten für das assoziierte autoimmune Krankheitsbild, c) die Aufklärung der zellulären und molekularen Pathophysiologie der DGK¿-Defizienz und d) die Etablierung einer präzisionsmedizinischen Therapie. Im Teilprojekt 8 wird eine detaillierte Analyse von Tregs bei Patienten mit multiorganer Autoimmunität erarbeitet. In Vorarbeiten wurde ein neues, Treg-spezifisches Oberflächenmolekül identifiziert, Glykoprotein A repetitions predominant (GARP). Eine eingeschränkte Expression von GARP ist mit einer beeinträchtigten Treg-Funktion assoziiert. Die Rolle von GARP bei monogenen multiorganen Autoimmunerkrankungen ist jedoch derzeit nicht bekannt. Die GARP-Expression wird durch eine posttranskriptionelle Regulierung streng kontrolliert. Es wird angenommen, dass genetische Variationen in GARP zur Bildung von de novo miRNA Bindungsstellen führen könnten und damit die Entstehung von multiorganen Autoimmunerkrankungen fördern würden. Detaillierte Analysen von GARP bei Patienten mit multiorganen Autoimmunerkrankungen werden daher durchgeführt werden. Zu diesem Zweck werden Sequenzierungsanalysen der kodierenden Regionen und der 3'UTR von GARP angefertigt.

Teilprojekt 9: Einfluss der Immundefekte auf das Plasmazellkompartiment

Förderkennzeichen: 01GM1910D
Gesamte Fördersumme: 254.198 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Bimba Franziska Hoyer
Adresse: Christian-Albrechts-Universität zu Kiel - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Kiel - Klinik für Innere Medizin I - Rheumatologie - Exzellenzzentrum Entzündungsmedizin
Arnold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Teilprojekt 9: Einfluss der Immundefekte auf das Plasmazellkompartiment

Plasmazellen haben im Gegensatz zu ihren Vorläufern, den B- Zellen, einzigartige Eigenschaften: sie produzieren Antikörper gegen spezifische Antigene - hochspezialisierten Abwehrmechanismen gegen Infektionen. Es gibt zwei Plasmazellpopulationen mit unterschiedlicher Lebensdauer: kurz- und langlebige Plasmazellen. Kurzlebige Plasmazellen werden im Rahmen eines Antigen-Kontaktes gebildet und haben eine Lebensdauer von ca. einer Woche, in der sie spezifische Antikörper gegen das Antigen bilden. Sie werden im Blut sowie in den lymphatischen Organen gefunden und zeigen noch Merkmale der Proliferation und Aktivierung. Langlebigen Plasmazellen haben eine Lebensdauer von Monaten bis Jahren. Sie können im Knochenmark sowie anderen lymphatischen Organen in der sogenannten "Überlebensnische" gefunden werden. Diese wird durch umgebende Zellen und lösliche Faktoren gebildet. Im Rahmen einer Impfantwort oder Infektabwehr liefern langlebige Plasmazellen ein humorales Immungedächtnis. Bei antikörper-vermittelten Erkrankungen stellen sie ein Problem dar, da sie zur Chronizität der Erkrankungen beitragen und refraktär gegen Standard-Therapien sind. Ein besseres Verständnis der bei den Syndromen betroffenen Signalwege auf das Überleben und den Phänotyp von Plasmazellen wird ein grundlegend besseres Verständnis der Plasmazell-Biologie erlauben und die Identifikation von Molekülen, die Einfluss auf die Plasmazell-Lebenszeit haben ermöglichen. Bei Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen, bei denen langlebige Plasmazellen eine Rolle spielen, ist für die Zukunft ein therapeutischer Ansatz möglich. Gleiches gilt für eine Nutzung des hier erworbenen Wissens für das Verbessern von Impfansprechen über eine Verlängerung des Plasmazellüberlebens.

Biobank-Hub und Teilprojekt 10: Identifizierung epigenetischer Faktoren

Förderkennzeichen: 01GM1910E
Gesamte Fördersumme: 383.098 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Reinhold Ernst Schmidt
Adresse: Medizinische Hochschule Hannover - Klinik für Immunologie und Rheumatologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Biobank-Hub und Teilprojekt 10: Identifizierung epigenetischer Faktoren

HUB (Biobanking): Das Hauptziel dieses Teilprojekts "Biobank" ist die Etablierung einer hochqualitativen, harmonisierten und standardisierten Biomaterialbank an den vier klinischen Standorten. Die GAIN-Biomaterialbank soll in nationalen und internationalen Biobankkatalogen und Registern publiziert werden und so hochwertige Proben und Daten für die Projektpartner und die wissenschaftliche Community bereitgestellt werden. Teilprojekt 10: Ziel des Teilprojekts ist, die Pathogenese der autosomal-dominanten Störungen des Immunsystems (NF-¿B1- und CTLA4-Defizienzen, STAT3-GOF) besser zu verstehen, um den Patienten bessere Therapie und Beratung anzubieten. In diesem Teilprojekt sollen insbesondere epigenetische Faktoren identifiziert werden, die erklären, wie es bei diesen Erkrankungen zu einer reduzierten Penetranz und einer variablen Expressivität der klinischen Manifestationen kommt.